Bioanalog

The EU regulators have created a special approval process to issue permits for subsequent versions of previously approved biologics, calling them “similar biological drugs” or bioanalogs. The procedure is based on scrupulous confirmation of the "comparability" of a "similar" drug with respect to an existing approved drug. ^[6] In the United States , the Food and Drug Administration (FDA) recognized the need for new legislation in order to be able to approve bio-analogues of biologics originally approved under the Health Services Act. ^[7] Additional hearings were held in Congress. ^[8] On March 17, 2009, the House of Representatives launched an initiative to enact the Bioanalogue Act. ^[2] See the Library of Congress website , search for “HR 1548” in the 111th session of Congress. Since 2004, the FDA has held a series of public meetings on bio-analogs. ^{[9] [10]}

The FDA has received the authority to approve bio-analogues (including interchangeable biologics that can be replaced by an appropriate reference drug) under the Patient Protection and Affordable Care Act , signed by U.S. President Barack Obama on March 23, 2010.

The FDA had previously approved biological products based on their comparability, for example, Omnitrope was approved in May 2006, but like sodium enoxaparin , it was the reference drug Genotropin , originally approved as a biological drug under the Federal Law on Food, Drugs and Cosmetics. ^[eleven]

March 6, 2015 Zarxio became the first bio- analog approved by the FDA. ^[12] Sandoz Zarxio is a biosimilar to Amgen's Neupogen (filgrastim) drug, which in turn was originally registered in 1991. It was the first drug to receive approval under the 2009 Price Competition and Biological Product Innovation Act (Law on TsKIB), adopted as part of the Affordable Health Care Act. However, as the FDA notes, Zarxio has been approved as a bio-analogue, not an interchangeable drug. Moreover, according to the Law on TsKIB, only a biological product approved as “interchangeable” can replace a reference drug without the intervention of a medical professional who has prescribed a reference drug. The FDA indicated that the approval by Zarxio was based on evidence including structural and functional characteristics, animal data, pharmacokinetic and pharmacodynamic data in humans, clinical immunogenicity data, and other clinical safety and efficacy data that confirmed Zarxio's bio-similarity to Neupogen.

Cloning of human genetic material and the development of in vitro-biological production systems have opened the door to the production of almost any biological substance based on recombinant DNA for the subsequent development of a drug. Monoclonal antibody technology in combination with recombinant DNA technology has paved the way for customized and targeted drugs. Gene and cell therapies are emerging as even newer approaches.

Recombinant therapeutic proteins have a complex structure: they consist of a long chain of amino acids, modified amino acids derivatized with carbohydrate residues, folded using complex mechanisms, thereby acquiring complex structures of high orders. Such proteins are produced by living cells (bacterial, yeast, animal, plant or human cell lines or insect cell lines, as well as transgenic plants or animals). The final characteristics of a drug containing a recombinant therapeutic protein are largely determined by the process of their preparation: the selected cell type, the development of a genetically modified cell for biosynthesis, the creation of a system of cell banks from a genetically modified clone, the growth of cells from a bank to obtain producer cells, and the biosynthesis process carried out cells by producers, the process of purification of the produced protein, the formulation of a therapeutic protein in a medicine.

After the patent for approved recombinant drugs (for example, insulin , human growth hormone , interferons , erythropoietin , monoclonal antibodies, etc.) expires, any other biotechnological company has the right to develop and market these biological products (called for this reason bio-analogues). Each biological product exhibits a certain degree of variability in its structural characteristics and impurity profile, even between different series of the same preparation, which is explained by the inevitable variability of the biological expression system and the production process. ^[13] The production process of any reference preparation undergoes numerous changes, and such changes in the production process (ranging from changes in the supplier of culture medium for cell culture to new cleaning methods or organization of production at new production sites) are subject to approval based on relevant data and, if necessary, on-site inspections by regulatory authorities (e.g. FDA). In contrast, in the case of bioanalogs, in addition to analytical tests, it is also necessary to conduct preclinical and clinical studies using the most sensitive experimental models to detect differences between the two drugs in terms of clinical pharmacokinetics (FC) and pharmacodynamics (PD), immunogenicity , safety and efficiencies that would be medically significant. These studies are aimed at confirming that, despite the structural and functional differences from the original drug, the bio-analogue is quite similar to the original drug in clinical characteristics (in terms of efficacy and safety profile in patients). At the same time, clinical trials of bio-analogues are not aimed at proving the effectiveness and safety of a bio-analogous drug in a certain disease. The main goal of such studies is to confirm that the bioanalogue is as effective and safe as the original reference biological drug. ^[four]

The current concept for the development of bio-analogous monoclonal antibodies is based on the principle of extensive physico-chemical analytical and functional comparison of molecules, which is supplemented by comparative preclinical and clinical data, which allows to establish equivalent efficacy and safety with a “model” indication for use, which is the most sensitive in terms of detecting any minor differences (exist) between the bio-analogous and the corresponding reference monoclonal ant bodies at the clinical level.

The European Medicines Agency (EMA) of the European Union recognizes this fact, which pushed the agency to create the concept of “bioanalog”, to emphasize that although bioanalogical drugs are similar to the original drug, they are still not an exact copy of the latter. ^[14] Each biological product exhibits a certain degree of variability. At the same time, if it is possible to prove the comparability of the bioanalogue and the reference drug in structure and function, pharmacokinetic profiles and pharmacodynamic effects and (or) in effectiveness, it can also be expected that undesirable drug reactions due to excessive pharmacological effects will have a similar frequency of occurrence.

Initially, the complexity of biological molecules entailed the need to provide extensive data on the safety and effectiveness of the bioanalogue for its approval. Gradually, instead of them, they began to rely more and more on tests (from pharmaceuticals to clinical ones) with analytical sensitivity sufficient to detect any significant differences in dose. ^[15] This is explained by the ever-increasing achievements of science and technology, which improve our understanding of the relationship between the structure of macromolecular complexes and their variations on the one hand and the functions defined by such structures on the other. At the same time, the safe use of biological products depends on the informed and correct use by medical professionals and patients, since biomolecules are more sensitive to external conditions, for example, to light, do not withstand shaking, and are selective with respect to systems for introduction into the body. The introduction of bio-analogs also requires a specially prepared pharmacovigilance plan, which provides for active post-registration monitoring of the safety of their use in real conditions. It is technically difficult and economically costly to recreate biological products, since complex proteins are synthesized by living organisms that have undergone genetic modification. In contrast, low molecular weight drugs made from a chemically synthesized compound can be easily repeated and reproduced at significantly lower cost. In order for bioanalogs to reach patients, it is necessary, based on a set of data on clinical, preclinical, functional analytical and conformational characteristics, to prove that they are as identical as possible to the original innovative biological product. ^{[16] [17]}

As a rule, after the FDA has launched a drug on the market, its safety and effectiveness must be reassessed every six months in the first two years of sale. Subsequently, reevaluation is carried out on an annual basis, and the results of the assessment are to be reported to regulatory authorities such as the FDA. Unlike generics, the pharmacovigilance of bioanalogs in terms of its degree of rigor complies with the requirements for pharmacovigilance of a reference drug (this significantly distinguishes pharmacovigilance of bioanalogs from pharmacovigilance of generics, which is quite simple and generally focuses on the situation with post-registration safety of the original low molecular weight drug). Thus, the application for the registration of bio-analogues approved by the EMA under a centralized procedure must contain a risk management plan (RMP), and permit holders for their sale must provide regular updated safety reports after the drug is released to the market. ^[18] ПУР содержит характеристику профиля безопасности лекарства, меры по минимизации рисков его применения, план предлагаемых фармаконадзорных исследований, а также меры оценки эффективности принимаемых мер по минимизации рисков.

Проведен ряд ФК-исследований, например исследований, организованных Комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП) EMA, при различных состояниях: антитела оригинального препарата в сравнении с антителами биоаналога, комбинированная терапия в сравнении с монотерапией, различные заболевания и т. д. в целях верификации фармакокинетической сопоставимости биоаналога по отношению к референтному лекарственному препарату на достаточно чувствительной и однородной популяции. Примечательно, что если можно доказать сопоставимость биоаналога и референтного препарата по структуре и функциям, фармакокинетическим профилям и фармакодинамическим эффектам и (или) по эффективности, можно также ожидать, что нежелательные лекарственные, обусловленные избыточными фармакологическими эффектами, будут иметь схожую частоту возникновения.

По состоянию на май 2019 года Европейская комиссия по результатам экспертизы EMA одобрило 54 биоаналога. Одобрены биоаналоги следующих действующих веществ: адалимумаб, бевацизумаб, инфликсимаб, ритуксимаб, трастузумаб, этанерцепт; эпоэтины альфа и зета; филграстим и пэгфилграстим; эноксапарин натрия; терипаратид; фоллитропин альфа; инсулин лизпро и инсулин гларгин; соматропин. ^[nineteen]

Закон о ЦКИБ

Закон о ценовой конкуренции и инновациях биопрепаратов от 2009 г. (Закон и ЦКИБ) был первоначально проспонсирован и внесен на рассмотрение 26 июня 2007 г. сенатором Тедом Кеннеди (демократ от Массачусетса). Официально закон принят в составе Закона о защите пациентов и доступной помощи , подписанного президентом Бараком Обамой 23 марта 2010 г. Закон о ЦКИБ внес изменения в Закон о службе здравоохранения (Закон о СЗО), создав сокращенный путь одобрения биологических препаратов, подтвердивших свой высокую аналогичность (биоаналогичность) по отношению к одобренному Администрацией по продуктам питания и лекарствам (FDA) биологическому препарату. Концептуально Закон о ЦКИБ схож с Законом о ценовой конкуренции и восстановлении сроков действия патентов на лекарства от 1984 г. (также называемым Законом Хэтча-Ваксмана), который создал в составе Федерального закона о продуктах питания, лекарствах и косметике (FD&CA) правовой механизм одобрения воспроизведенных лекарств. Закон о ЦКИБ согласуется с имеющей длительную историю практикой FDA, позволяющую разработчику и регулятору опираться на уже известные о лекарстве сведения, тем самым экономя время и ресурсы и избегая ненужного дублирования испытаний на людях и животных. По состоянию на май 2019 FDA в общей сложности выпустила 8 методических документов, пять из которых приняты в окончательной редакции, а три — в виде проектов. ^[20]

В 2018 г. FDA разработала План работ по биоаналогам для исполнения положений Закона о ЦКИБ, включая ограничение злоупотребления системой Стратегий оценки и ослабления рисков (REMS; американский термин для обозначения фармаконадзора) в целях «озеленения» , а также переходу к регулированию препаратов инсулина и гормона роста человека в качестве биопрепаратов, нежели лекарств. ^[21]

Исключительность данных

Исключительность экспериментально полученных данных является важным элементом поправки, внесенной Законом о защите пациентов и доступной помощи в отношении биоаналогов. Это срок между одобрением FDA оригинального препарата и сроком подачи сокращенного досье на биоаналог, опирающегося на данные оригинального разработчика. Исключительность данных направлена на защиту инноваций и на признание длительного, дорогостоящего и рискованного процесса разработки, требуемого для получения разрешения FDA на вывод лекарства на рынок. Срок исключительности данных критичен для будущих биопрепаратов. Некоторые предложения касательно исключительности данных в последних законодательных инициативах доходили до 14 лет, однако Закон о защите пациентов и доступной помощи в итоге предоставляет 12-летнюю защиту с момента одобрения FDA. ^[22] Этот срок предназначен для компенсации потенциальных недостатков патентной защиты биопрепаратов. Исключительность данных исчисляется со дня одобрения препарата, при этом срок охраны течет параллельно с любым остаточным сроком патентной охраны биопрепарата. Таким образом, исключительность данных предоставляет инновационному разработчику дополнительную охрану, если остаточный срок действия патента короче, чем срок исключительности данных в момент одобрения (что может иметь место вследствие длительных доклинических и клинических изысканий, требуемых для получения одобрения FDA), или если условия патента были преодолены биоаналогом еще до истечения срока действия патента.

Nomenclature

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и FDA несколько лет вели работу над присвоением некоммерческих названий биоаналогам. В январе 2017 г. FDA опубликовала указания для отрасли по данному вопросу. ^[23] Если резюмировать, руководство предусматривает присвоение четырехбуквенного суффикса некоммерческому названию оригинального препарата, чтобы различать инновационные лекарства между собой и отличать их от соответствующих биоаналогов. Вместе с тем ВОЗ, мотивируя свое решение нежеланием препятствовать конкуренции, отказалась от включения в некоммерческие названия биопрепаратов уникальных модификаторов, которые позволяли бы различать биопрепараты разных производителей. Таким образом, система присвоения МНН в отношении биопрепаратов не отличается от таковой, действующей в отношении лекарств на основе низкомолекулярных действующих веществ.

Биоаналоги, одобренные в США ^[24]

По аналогии с Оранжевой книгой (официально называемой «Одобренные лекарственные препараты с оценками их терапевтической эквивалентности»), содержащей перечень зарегистрированных FDA лекарственных препаратов с оценкой их терапевтической эквивалентности/взаимозаменяемости и издаваемой ведомством ежегодно с 1980 г., начиная с 2015 г. FDA ведет так называемую Пурпурную книгу. ^[25] Пурпурная книга, официально называемая «Перечни лицензированных биологических препаратов с исключительностью референтных препаратов и оценками биоаналогичности или взаимозаменяемости», представляет собой два перечня, ведомых двумя центрами FDA, отвечающими за регулирование биопрепаратов: Центром экспертизы и изучения лекарств (CDER) и Центром экспертизы и изучения биопрепаратов (CDER). ^[26] Перечень Центра экспертизы и изучения лекарств содержит главным образом охарактеризованные терапевтические белковые препараты, входящие в его юрисдикцию. ^[27] Перечень Центра экспертизы и изучения биопрепаратов содержит вакцины, анатоксины, аллергены, белки плазмы (например, альбумин, факторы свертывания крови, антитромбин III, ингибитор C1-эстеразы, фибриновый клей, иммуноглобулины), гетерологичные иммуноглобулины и иммуносыворотки, генотерапевтические препараты и препараты клеточной терапии и некоторые другие продукты, регулируемые им. ^[28]

Наиболее понятное и простое определение взаимозаменяемости биоаналогов содержится в американском Законе о службе здравоохранения, секция 351(i)(3) которого устанавливает, что взаимозаменяемость имеет место, когда "биологическим препаратом можно заменить референтный препарат без вмешательства медицинского работника, назначившего референтный препарат". При этом секция 351(k)(4) Закона содержит научно-регуляторные стандарты взаимозаменяемости и закрепляет, что биоаналогичный препарат взаимозаменяем с референтным биологическим препаратом, если можно ожидать, что биоаналог будет приводить к такому же клиническому результату, что и референтный препарат у любого рассматриваемого пациента и что в случае биологического препарата, вводимого индивиду неоднократно, риск с точки зрения безопасности или сниженной эффективности в связи с чередованием применения биоаналога и референтного препарата либо переключением с одного на другой не выше, чем риск применения референтного препарата без такого чередования или переключения. ^[29] Таким образом, правила США предусматривают сначала подтверждение биоаналогичности, а только потом — с помощью отдельного комплекса исследований — взаимозаменяемости биоаналога с референтным препаратом.

Администрация по продуктам питания и лекарствам (FDA) выработала правила подтверждения взаимозаменяемости биоаналога с соответствующим ему референтным биологическим препаратом, предусматривая проведение исследования (или нескольких исследований) переключения. Предлагаемый FDA дизайн представляет собой исследование со вступительным периодом вмешательства референтным препаратом с последующим рандомизированным периодом в двух группах, одна из групп которого предусматривает переключение между предлагаемым взаимозаменяемым препаратом и референтным препаратом (группа переключения), а другая остается в качестве группы непереключения, получающей только референтный препарат (группа непереключения). ^[thirty]

Европейская сеть регулирования лекарств (EMRN) ^[31] , куда входят Европейское агентство по лекарствам (EMA), национальные уполномоченные органы государств — членов Евросоюза, соответствующее подразделение Еврокомиссии, EDQM и т. д., взаимозаменяемость биоаналогов с точки зрения чередования применения референтного препарата и биоаналога не определяет. В базовом руководстве EMA по биоаналогам «Аналогичные биологические лекарственные препараты» указано: «Экспертиза биоаналогичных лекарств в регистрационных целях, проводимая EMA, не предусматривает предоставления рекомендаций относительно взаимозаменяемости биоаналога с его референтным лекарством. Политика замещения находится в ведении государств — членов ЕС». ^[14] Признавая биоаналогичность EMA подспудно подразумевает и взаимозаменяемость, однако детально не останавливается на вопросах чередования и переключения. Государства — члены ЕС не имеют собственных научных руководств, которые содержали бы подходы к определению взаимозаменяемости с точки зрения переключения или чередования.

Большое внимание в Европейском союзе уделяется пострегистрационному наблюдению за биоаналогами. FDA в своем документе как бы косвенно критикует этот подход, указывая, что «мы, как правило, не ждем, что пострегистрационные данные позволят получить достаточные сведения, касающиеся влияния на клиническую фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) при переключении или чередовании применения предлагаемого взаимозаменяемого препарата и референтного препарата, которые, по нашему мнению, являются важными учитываемыми исследуемыми конечными точками в исследованиях переключения…», но при этом «в определенных ситуациях данные пострегистра ционного наблюдения о лицензированном биоаналогичном препарате в дополнение к должным образом спланированному исследованию переключения могут потребоваться для снятия неопределенности относительно подтверждения взаимозаменяемости и пополнения совокупности доказательств для обоснования подтверждения взаимозаменяемости». ^[thirty]

Законодательные требования к выводу на рынок вместе с дорогостоящими процессами производства толкают вверх расходы на разработку биоаналогов: затраты на одну молекулу могут доходить до 75–250 млн. долл. США. ^[32] Такой барьер для входа на рынок влияет не только на желание компаний производить их, но также может препятствовать доступности недорогих альтернатив для учреждений здравоохранения, субсидирующих лечение своих пациентов. Даже несмотря на рост рынка биоаналогов, снижение цен на биологические лекарства с истекающими патентами будет не столь значительной, как для других воспроизведенных лекарств; по оценочным расчетам цена на биоаналогичные препараты будет лишь на 15–35 % ниже, чем на соответствующие оригинальные препараты. ^[32] Биоаналоги привлекают внимание рынка в связи с надвигающимся , который подвергнет риску около 36 % 140-миллиардного (в долл. США) рынка биологических лекарств (по состоянию на 2011 г.); это только если рассматривать 10 самых продаваемых препаратов. ^[32]

Глобальный рынок биоаналогов в 2013 г. составил 1,3 млрд. долл. США с ожидаемым ростом до 35 млрд. долл. США в 2020 г., который будет обеспечен истечением действия патентов на еще 10 биопрепаратов-блокбастеров. ^[33]

• Ниязов, Равиль Р.; Рождественский, Дмитрий А.; Васильев, Андрей Н.; Гавришина, Елена В.; Драницына, Маргарита А.; Куличев, Дмитрий А. Регуляторные аспекты регистрации воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов в Евразийском экономическом coюзе (рус.) // Журнал «Ремедиум» : журнал. — 2018. — Сентябрь ( т. 17 , № 7—8 ). — С. 6—19 . — DOI : 10.21518/1561-5936-2018-7-8-6-19 . — PMID 26678619 .  
• Биологические препараты (рус.) . Pharmaceutical Education and Development (PhED) (3 октября 2016). Дата обращения 18 мая 2019.
• Udpa, Natasha; Million, Ryan P. Monoclonal antibody biosimilars (англ.) // Nature Reviews Drug Discovery : journal. — 2015. — 18 December ( vol. 15 , no. 1 ). — P. 13—4 . — DOI : 10.1038/nrd.2015.12 . — PMID 26678619 .  
• Jelkmann, Wolfgang. Biosimilar epoetins and other "follow-on" biologics: update on the European experiences (англ.) // American Journal of Hematology : journal. - 2010 .-- Vol. 85 , no. 10 . — P. 771—780 . — DOI : 10.1002/ajh.21805 . — PMID 20706990 .
• New guide on biosimilar medicines for healthcare professionals (англ.) // Prepared Jointly by the European Medicines Agency and the European Commission : journal.
• "Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза" . Утверждены решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 года № 89