Mantle cell lymphoma

For the first time, this subspecies of lymphoma was specifically recognized and described by Lennert, who described it in 1973 and gave it the name "diffuse germinocytoma" ( eng. Diffuse germinocytoma ). Then, with the adoption of the Kiel Classification of 1974 , this subspecies of lymphoma was renamed to "centrocytic lymphoma" or "lymphoma from centrocytes" ( English centrocytic lymphoma ). Subsequently, this variety of NHL was called by various morphological and descriptive terms - "mantle zone lymphoma" ( English mantle zone lymphoma ), "lymphocytic lymphoma of an intermediate degree of differentiation" ( English lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation or English intermediate lymphocytic lymphoma ).

In 1992 , on the basis of the general understanding formed by oncohematologists that this subspecies of NHL has its own characteristic morphology and immunophenotype of cells and that it is characterized by a specific cytogenetic anomaly - t (11.14) (q13, q32) and a specific biochemical anomaly - overexpression cyclin D1, the term “mantle cell lymphoma”, which was then generally accepted, was proposed. This term reflects the apparent origin of MKL cells from mutated normal B-lymphocytes of the mantle zone of the lymph nodes. After achieving this breakthrough in understanding the nature of MKL, it became possible to focus clinical and pathogenetic studies on this clearly defined form with clear diagnostic criteria. This, in turn, has led to a deepening of the current understanding of the nature of MKL, the spectrum of its clinical and biological variants, and specific therapeutic problems and difficulties associated with MKL.

Patients with MKL make up about 4-6% of the total number of patients with NHL ^{[5] [6]} . Characteristic is a greater predominance of older men, compared with other subtypes of lymphomas. The ratio of men and women among patients with MKL is approximately 2-3: 1. The average age of patients at the time of the first visit to a doctor is about 65 years. There were no specific etiological factors predisposing to the development of MCL. Relatives of patients with MKL of the first degree of kinship show a statistically significantly increased risk of developing other lymphoid neoplasms. However, the occurrence of precisely MKL in several members of the same family is a rather rare event.

Patients with MKL usually first come to the attention of doctors already in an advanced stage of the disease. More than 90% of patients at the time of diagnosis are already in stages III or IV, and often have so-called B-symptoms, or constitutional symptoms that reflect general intoxication of the body - fever ( hyperthermia ), night sweats, unexplained weight loss of more than 10% per last six months. Splenomegaly (an increase in the size of the spleen is observed in more than 50% of patients, often in combination with the leukemic phase of the disease - that is, the presence of MKL cells in the blood. In some patients, the disease is largely non-nodal in nature and is limited to damage to the bone marrow and / or spleen , in combination with the presence of MKL cells in the blood.For reasons that are not completely understood, these patients may experience a slower course of the disease than in patients with a predominant lesion of the lymph nodes. onnym extranodal (extranodal) defeat at the MCL is the defeat of the gastrointestinal tract . In particular, there may be lymphomatous colon polyps or polyps of the stomach . Subclinical damage the mucous membrane of the stomach or large intestine is observed in most patients with endoscopic biopsy , even in the absence of obvious polyps or visible changes in the mucous membrane.This tropism of MKL with respect to the gastrointestinal tract has not yet been fully explained, but it may be associated with expression on the surface of the MKL adhesion molecules, such as the milling mucosal receptor molecule α4β7. Damage to the genitourinary system , lungs and soft tissues, including soft tissues of the head and neck, periorbital tissues of the eye, can also be observed. Damage to the central nervous system , either parenchymal (in the brain tissue itself) or leptomeningeal (shell), is not typical for the initial manifestation of MCL. However, specific MKL lesion of the central nervous system can develop in patients with MKL subsequently, in connection with the progression of the disease. Also, in a small part of patients, especially with the blastoid variant of MKL, isolated central nervous system relapses after initially successful treatment are encountered. The frequency of central nervous system relapses has increased recently due to the emergence of more effective systemic therapy and an increase in the survival time of patients with MKL. Previously, most patients with MKL did not survive until the occurrence of CNS relapse, dying from extra-cerebral relapses. Therefore, the role of central nervous system prophylaxis (intrathecal chemotherapy and / or central nervous system irradiation) in the general treatment regimen for MKL and in the prevention of central nervous system relapse is being investigated in clinical trials ^[7] .

As in the case of most other types of malignant tumors , the true duration of the latent phase of the disease, from the time of the initial tumor transformation of a certain B-lymphocyte, until the first clinical symptoms of the disease appears, is not known. The sequence of lymphomogenesis in MKL is also not known - the sequence of events from the initial transforming event to the time of the final malignancy and the onset of uncontrolled clonal proliferation and expansion. Presumably, the latent phase of the disease in the case of MKL can be quite long. The key to understanding what approximately time interval can be discussed is an interesting case in which the diagnosis of MCL was simultaneously established in a patient and a donor 12 years after allogeneic stem cell transplantation of hematopoietic cells for a completely different disorder. In this case, an identical - of donor origin - clonality of MKL cells in the donor and recipient was established. In addition, a number of observations were published in which it was shown that in a number of patients with an established diagnosis of MCL, in the lymph nodes removed 7-15 years or more before diagnosis, and removed for completely different reasons, “occult "(Single) cells of MKL with a characteristic translocation t (11; 14) (q13; q32). In other reports, it was shown that sometimes during surgical removal of the lymph nodes for one reason or another, people who are not diagnosed with MKL or even suspect lymphoma show “occult” MKL cells with a characteristic translocation t (11; 14) (q13; q32) and the characteristic overexpression of cyclin D1 - the so-called in situ MCL. The true clinical significance of such findings is not known. The need to treat patients with this kind of accidentally discovered "occult" MKL in situ before the onset of clinical symptoms has also not been proven. Some, but not all, of these patients with “MKL in situ” subsequently develop an explicit MKL clinic, while others do not. These data support the modern idea of ​​a long latent period from a transforming event to the development of an explicit clinic of MCL. In addition, these data suggest that the primary transforming event initiating further lymphomogenesis necessary for the development of MCL is the appearance of cyclin D1 overexpression in the cell as a result of translocation t (11; 14) (q13; q32).

As the immunophenotype and cytogenetics of MKL cells were characterized in more detail, and most importantly, after a strong correlation of this type of lymphoma with a specific chromosomal translocation t (11; 14) (q13; q32) was detected and understood, leading to to the characteristic overexpression of cyclin D1, the differential diagnosis of MCL from other small cell lymphomas has been greatly simplified.

The normal cytoarchitectonics of lymph nodes affected by MKL are, as a rule, obliterated or obscured due to the diffuse spread of MKL cells having a uniform, monotonous appearance. In some cases, a more nodular, less diffuse character of the growth of MKL cells can be observed, or MKL cells can be seen surrounding the residual reactive germinal centers that survived the destruction, similar to the mantle zone around them. The nodal, rather than diffuse, nature of the MCL growth or partial preservation of cytoarchitectonics by the type of the mantle zone around reactive germinal centers, as a rule, is associated with a slower course of the disease and longer survival.

In classical cases (80-90% of all cases of MKL), MKL cells are small or medium in size, with scanty cytoplasm and nuclei that are alternately irregular in the contours. Nuclear chromatin is granular. MKL cells may have a small, fuzzy, almost indistinguishable eosinophilic nucleolus. Occasionally, MKL cells may resemble small lymphocytes with round nuclei, or have an appearance partly reminiscent of monocytes (monocytoid appearance). The variant in which MKL cells resemble small lymphocytes usually has a slow course. Large cells resembling centroblasts or immunoblasts are not characteristic of MKL. The background often contains hyalinized small blood vessels and may contain histiocytes. Proliferative centers are absent. Sometimes plasma cells can be seen in the background, but they are reactive, and not part of the neoplastic (tumor) population.

In the cases of MKL, morphology is not typical. So, for example, in the blast or blastoid variant of MKL, malignant cells resemble lymphoblasts with scanty cytoplasm and thin nuclear chromatin. With this option, a very high proliferative index is often observed, that is, a very high cell division rate. In the pleomorphic variant of MKL, the malignant clone consists of a more diverse (pleomorphic), non-monotonously looking cells that are larger than typical MKL cells and have large nuclei with irregular contours and clearly visible nucleoli. Both morphological variants of MKL are associated with a more aggressive course of the disease and are prognostically less favorable than the typical variant.

MKL cells carry surface immunoglobulins of the IgM and IgD classes. They are positive on CD20 and CD79a, and are generally also positive on CD5, CD43 and FMC7. Up to 94% of all cases express CD43, but only 80% of cases, as shown by some studies, are CD5-positive, the remaining 20% ​​are CD5-negative. MKL cells are most often negative on CD10 and, as a rule, negative on CD23. Protein Bcl-2 can be both positive and negative. Staining at MUM1 / IRF4 is negative. Positive staining for nuclear cyclin D1 is characteristic, which reflects the characteristic genetic abnormality t (11; 14) (q13; q32) underlying the pathogenesis of MKL. Staining for cyclin D1 is usually also positive in those rare cases where the anomaly t (11; 14) (q13; q32) is not detected. Even less frequently, cyclin D1 is negative, but cyclins D2 or D3 are expressed instead. Such cyclin D1-negative cases, confirmed by gene expression profiling, can present significant diagnostic difficulties. Expression of the nuclear transcription factor of Sox11 neurons is positive in 90% of MCL cases, including in some cases negative for cyclin D1. Although Sox11 expression is not specific for MKL and is found in cases of hairy cell leukemia, lymphocytic leukemia and Burkitt’s lymphoma , nevertheless staining for Sox11 can be a useful diagnostic tool for MKL. There are suggestions that Sox11 expression in the cytoplasm, and not in the cell nucleus, is a poor prognostic marker for the nodular form of MKL. At the same time, the absence of Sox11 expression in the non-nodular, leukemic form of MCL is associated with a slower, indolent course of this form. The value of the Ki-67 proliferation index for MKL is very variable. However, a high proliferative index is a poor prognostic marker. Staining for follicular dendritic cells, as a rule, shows an expanded and sharply disturbed reticular structure. These changes are most obvious in cases with more nodal growth, but they are usually present even in cases with a more diffuse growth pattern of MCL. Unlike other B-cell lymphomas, with MKL, cells more often express light chains of immunoglobulin type lambda rather than kappa type.

In a detailed study of individuals who look like ordinary reactive inflammatory lymph nodes, who do not suffer from MKL and who have no suspicion of lymphoma, sometimes a small number of cyclins of D1-positive cells are found. These cases are extremely rare. They are characterized by the presence of a small number of cyclins of D1-positive cells in a small part of the follicles of the affected lymph nodes. In this case, the localization of cyclins of D1-positive cells in the inner part of the mantle zone adjacent to the germinal (germinal) center of the follicle is characteristic. These cells contain the classic translocation t (11; 14) (q13; q32), which can be demonstrated using fluorescence in situ hybridization (FISH). The clinical relevance of accidentally finding such a minimal infiltration of the lymph node by cells similar to mantle cell lymphoma cells (now called “mantle cell lymphoma in situ”) has not yet been determined. The need to treat such patients before they have obvious clinical symptoms of MCL is not obvious.

The molecular pathogenesis of MKL, as well as other malignant neoplasms in humans, is based on genetic and biochemical changes that lead to disruption of the regulation and control of the cell cycle, as well as to disruption of the mechanisms of response to DNA damage. Most, if not all, of the molecular and cytogenetic changes described to date with MCL, apparently, somehow affect these two most important aspects of cell life: either the system of regulation of the cell cycle, or the system of response to DNA damage. So, a distinctive feature of MKL is the chromosomal translocation t (11; 14) (q13; q32), which is found in the vast majority of cases of MKL. This chromosomal translocation leads to the development of overexpression of cyclin D1, which plays an important role in regulating the transition from phase G1 to phase S of the cell cycle. The result of such a translocation of the 11q13 chromosome locus containing the cyclin D1 gene and designated as Bcl-1 (B-cell lymphoma / leukemia 1) under the regulation of the enhancer of the IgH immunoglobulin connecting region located in the 14q32 region leads to increased expression and activity of cyclin D1, which, as a rule, is not expressed in normal B cells. And cyclin D1 forms complexes with cyclin-dependent kinases CDK4 and CDK6 and activates them. Thus, an increase in the expression of cyclin D1 leads to an increase in the activity of CDK4 and CDK6. And activated CDK4 and CDK6, in turn, phosphorylate and activate the so-called “retinoblastoma protein” (Rb) and, thus, directly contribute to the progression of the cell cycle and cell division. In addition, an increase in the level of cyclin D1 / CDK complexes promotes the binding (sequestration) and inactivation of CDK inhibitors - proteins p27 ^kip1 and p21. And these proteins - p27 ^kip1 and p21 - are usually associated with the cyclin E / CDK2 complex, which, after its activation, facilitates entry into the S phase. Thus, it appears that aberrant, overexpression of cyclin D1 plays a crucial role in the pathogenesis of MKL. In addition, it was shown that the level of expression of cyclin D1 directly correlates with the proliferation rate of MKL cells and, therefore, with the degree of clinical aggressiveness of this type of lymphoma.

In addition to the overexpression and deregulation of cyclin D1, which is the result of the chromosomal translocation t (11; 14) (q13; q32), other genetic mutations are often found during MKL, leading to a disruption in the normal regulation of the cell cycle. In particular, in a significant proportion of patients with MCL, using normal karyotyping or FISH, hemizygous or homozygous deletions are detected at the 9p21 chromosomal locus. And these chromosomal deletions, in turn, lead to impaired functioning of the p16 ^INK4a protein. And this protein is an inhibitor of cyclin-dependent kinases CDK4 and CDK6 (those same kinases that are activated by cyclin D1). Thus, a normally functioning protein p16 ^INK4a , by inhibiting the activity of cyclin-dependent kinases CDK4 and CDK6, helps maintain the Rb protein (retinoblastoma protein) in its dephosphorylated, antiproliferative state. And vice versa: functional inactivation of p16 ^INK4a protein (for example, as a result of a 9p21 deletion) in MKL cells increases the activity of cyclin-dependent kinases CDK4 and CDK6 and, thus, increases the phosphorylation of Rb protein and causes a further progression of the cell cycle, i.e. cell division. Thus, the functional inactivation of p16 ^INK4a in MKL cells can complement and enhance the effect of abnormal expression of cyclin D1 - both changes lead to an increase in the activity of cyclin-dependent kinases CDK4 and CDK6 and to an increase in the phosphorylation of Rb protein, and therefore to an increase in the mitotic activity of the cell. It is worth noting that cases of MKL with functionally inactive p16 ^INK4a are usually characterized by increased proliferative activity, a higher Ki-67 index and a more aggressive clinical course. Rare cases of MKL were also described in which the functional activity of the p16 ^INK4a protein was not changed, but there was increased expression and genomic amplification of the BMI-1 protein, which belongs to the Polycomb gene group and acts as a transcriptional repressor of genes Rare cases of wild-type MCL ( WT) statuses of the p16INK4a locus were described with increased expression and genomic amplification of BMI-1, which belongs to the Polycomb gene group and acts as a transcriptional repressor of the p16 ^INK4a locus genes, i.e., prevents reading of the p16 ^{INK4a gene} and co responsible synthesis of this protein. Thus, overexpression of BMI-1 protein can be a pathogenetic alternative to the more frequently observed deletion of its target, protein p16 ^INK4a . The effect is the same in both cases. Finally, several cases of MKL with genomic amplification and overexpression of the CDK4 cyclin-dependent kinase protein have been detected. This is another additional mechanism of disruption of the normal regulation of the cell cycle at the stage of verification and transition from G1 to S-phase.

An important aspect of lymphomogenesis in MKL is the appearance of genetic mutations in genes that affect how a cell responds to DNA damage. Normally, the cell in response to DNA damage starts the process of DNA repair (an attempt to repair the damage). And if this fails, the cell either stops the cell cycle, that is, stops the process of division, or starts the process of apoptosis - programmed cell death. In malignant cells, this often does not happen. So, in particular, in MKL cells, a deletion of the chromosome fragment 11q22-23 is often observed. And with this fragment, the so-called “mutated ataxia-telangiectasia gene” (ATM) is also removed. Often, in addition to the hemizygous deletion of ATM (that is, deletion of this gene in one of two paired 11 chromosomes), mutations in the second copy of the ATM gene are also observed in MKL cells. And the ATM gene encodes kinases that belong to the superfamily of PI3K-like proteins. This gene plays a key role in the cellular response to DNA damage. The ATM gene mutations observed in MKL cells often affect the active catalytic (kinase) domain of the ATM protein, leading to its inactivation or decreased activity, or lead to the formation of a truncated, non-functional, kinase-free ATM protein. In addition to the frequently observed mutations in the ATM gene, with MKL, mutations of other molecules involved in the reaction to DNA damage are sometimes observed. So, sometimes with MKL, changes in proteins that are targets of the ATM kinase itself are observed. In particular, changes in the kinase genes of CHK2 and / or CHK1 are occasionally observed in MKL. And the CHK2 kinase stabilizes and activates the p53 protein, which plays a central role in the response to DNA damage and triggers cell cycle arrest, apoptosis, or an attempt to repair DNA. The decrease in the level of CHK2 protein and / or its random mutations observed in some cases of MKL, leading to a decrease in its catalytic kinase activity, leads, in turn, to a decrease in the activity and functionality of the p53 protein and to the fact that cells that would have to start apoptosis or stop breeding due to unacceptable DNA damage, survive and continue to divide. This, in turn, leads to the accumulation of genetic mutations and chromosomal aberrations in lymphomatous cells. It is important to note that p53 protein is inactivated in approximately 30% of MKL cases with blast or blastoid morphology, a high proliferative index, and an aggressive clinical course. At the same time, with MKL with classical morphology and low proliferative activity, a decrease in functionality or inactivation of p53 is rare.

Some studies show that the immunohistochemically measured proliferative index Ki-67, which characterizes the proliferation rate of tumor cells, may be associated with the degree of clinical aggressiveness of lymphomas in general and MLC in particular. In particular, a low proliferative index (low proliferation rate) usually corresponds to a more favorable clinical course, while a high proliferative index is associated with a shorter survival time after diagnosis. Profiling expression of genes that affect the rate of cell proliferation in MKL provides a quantitative expression of the rate of proliferation of lymphomatous cells, called the "proliferative signature." The determination of proliferative signatures allows one to determine prognostic subgroups of patients with MKL that differ in their median survival by more than 5 years. Proliferative signatures obtained on the basis of gene expression profiling that affect cell proliferation rate allow predicting the survival of patients much more accurately than certain molecular markers individually or in combination (for example, cyclin D1 expression level, mutations in the p16 ^{INK4a gene} ). Therefore, proliferative signatures can be considered as a total, integrative quantitative assessment of the degree of “corruption”, malignancy of MKL cells, and the number of oncogenic mutations experienced by them. Proliferative signatures can be very useful in the future when studying various methods of targeted therapy and when deciding on the use of certain treatment methods depending on the risk group (defined just by the proliferative signature). Recently, researchers have attracted the attention of more indolent, slowly flowing forms of MCL. Apparently, these indolent cases of MKL are characterized by fewer genetic changes in the cells in comparison with more typical forms of MKL, and are characterized by the presence of mutations in the IgV _H genes in most cases.

Most patients with MKL for the first time come to the attention of doctors already at an advanced stage, with sufficiently pronounced symptoms, and often with the presence of constitutional B-symptoms and / or one or more foci of extranodal (extra-nodal) lesions.

When staging MKL, generally accepted, standard approaches to staging lymphomas are used, including a thorough medical history (life and illness history), a thorough physical examination, CT and MRI of the whole body (or, at least, CT of the chest, abdominal, pelvic organs and, preferably, the neck), ultrasound of the abdominal cavity and pelvic organs, puncture aspiration and trepanobiopsy of the bone marrow, general clinical analysis of blood with an expanded leukocyte formula and ESR, standard blood biochemistry with a mandatory definition levels of beta-2 microglobulin and LDH (lactate dehydrogenase). Bone marrow punctate and trepanobioptate, peripheral blood, and contents of the removed or punctured lymph nodes should be examined for the presence of flow cytometry and cytogenetics with FISH in t (11,14) cells, as well as for the expression of cyclin D1 and other cells characteristic of MKL proteins (e.g. Sox11). Close attention is required to potential sites for possible localization of extra-nodular lesions. In particular, due to the frequent involvement of the gastrointestinal tract in the tumor process, the examination program should include upper and lower endoscopy (esophagogastroduodenoscopy and colonoscopy), especially if the patient shows gastrointestinal complaints or if there are signs of latent blood loss from the gastrointestinal tract ( iron deficiency anemia, occult blood in the stool). In the presence of symptoms from the central nervous system, MRI of the brain and cytological examination of the cerebrospinal fluid for the detection of tumor cells and reactive inflammation, measurement of the concentration of protein and glucose in the cerebrospinal fluid are recommended.

Explicit mantle cell lymphocytic leukemia in the blood is observed in approximately 25% of patients, but using sensitive methods of flow cytometry and molecular markers, it is possible to prove the presence of a leukemic component in the blood in almost all patients with MCL.

The usefulness of positron emission tomography (PET) with 18-fluorodeoxyglucose for the initial assessment of the stage of the process and for assessing the response to treatment has not yet been reliably established, although MCL, as a rule, is clearly visible on 18FDG-PET. PET can be especially useful for identifying sites of extranodal (extra-nodal) lesions with respect to which conventional CT and MRI are less sensitive. The use of the PET technique is also reasonable for documenting the completeness of the therapeutic response, especially if the patient already has known nodular lesions, or in the context of clinical trials where complete remission is the goal of MKL therapy. It was shown that PET negativity after treatment is closely correlated with an increase in the duration of progression-free survival.

Targeted Therapy

MKL, in most cases, responds well to first-line immunochemotherapy. A number of modern immunochemotherapeutic approaches have significantly improved the indicators of a general and complete objective response to therapy, compared with previously known combination chemotherapy regimens. However, as discussed above, most patients relapse within the next 1-5 years, even after successful induction therapy and high-dose consolidation followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation. Immunochemotherapy of the second, third and subsequent lines can have high therapeutic activity in relapses of MKL, however, the duration of the objective response or remission achieved with this is often short. Поэтому существует настоятельная потребность в новых лекарствах для больных с рецидивами МКЛ после стандартной иммунохимиотерапии и для пациентов, резистентных к стандартной иммунохимиотерапии. Все большее число новых препаратов показывают клиническую активность в этих обстоятельствах. Эти препараты отличаются от традиционных химиопрепаратов тем, что их воздействие специфично направлено именно на те нарушения регуляции элементов клеточного цикла, которые характерны для МКЛ, а также на другие задействованные в онкогенезе механизмы роста, пролиферации и регуляции апоптоза. Многие из этих препаратов уже пытаются включать в схемы первой линии терапии МКЛ с целью повышения частоты полных ремиссий и продолжительности выживания без прогрессирования заболевания, либо как компонент комбинированной терапии, вместе со стандартными препаратами, либо как компонент стратегии поддерживающей терапии или консолидации.

Ингибиторы убиквитин - протеасомного пути

Бортезомиб воздействует на так называемый убиквитин - протеасомный путь, и, как в настоящее время представляется, реализует свой терапевтический эффект при помощи воздействия на несколько различных клеточных механизмов, которые задействованы в патогенезе лимфоидных новообразований . Бортезомиб получил одобрение FDA США для лечения миеломной болезни (множественной миеломы), а также для лечения рецидивов МКЛ. Два исследования II фазы, взятые вместе, показали 44 % частоту объективного ответа на терапию бортезомибом, причём было достигнуто 18 % полных ответов. При этом у большинства пациентов , положительно ответивших на терапию бортезомибом, наблюдались относительно продолжительные ответы, с медианой времени до прогрессирования и возникновения необходимости в другом виде лечения около 14 месяцев. Эффективность бортезомиба при МКЛ сейчас подвергается дальнейшему изучению в рамках текущих многоцентровых исследований, как в качестве монотерапии, так и в сочетании с ритуксимабом , и в сочетании с традиционной химиотерапией или иммунохимиотерапией, включая схемы BR ( бендамустин -ритуксимаб), R-CHOP, высокие дозы цитарабина и модифицированные схемы R-HyperCVAD. Бортезомиб можно безопасно применять у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Однако применение бортезомиба сопряжено с частым развитием периферической невропатии у многих пациентов . Это является дозо-ограничивающей токсичностью для бортезомиба. Кроме того, эта особенность требует снижения доз бортезомиба и тщательного мониторинга состояния периферических нервов при сочетании бортезомиба с химиопрепаратами , также склонными вызывать периферическую невропатию , такими, как препараты платины или винка-алкалоиды ( винкристин , винбластин , виндесин , винорелбин ). Кроме того, во время терапии бортезомибом часто наблюдается реактивация латентной герпес - инфекции , что вынуждает специалистов рекомендовать профилактическое применение противовирусных препаратов, таких, как ацикловир , в период терапии бортезомибом.

Ингибиторы ангиогенеза

Леналидомид является препаратом , высокоактивным при лечении миеломной болезни (множественной миеломы) и хронического лимфоидного лейкоза . Он обладает несколькими механизмами действия, в том числе прямым антипролиферативным действием, а кроме того, тормозит ангиогенез в опухоли , подавляет взаимодействие опухолевых и стромальных клеток , снижает секрецию ряда цитокинов , обладает иммуномодулирующим действием. Обнаружение активности при МКЛ более старого препарата этой группы, талидомида , привело к исследованию эффективности леналидомида у больных с рецидивами МКЛ после стандартного лечения или с резистентностью к стандартной химиотерапии и иммунотерапии .

Среди больных с рецидивами МКЛ, ранее неоднократно интенсивно лечившихся различными стандартными схемами химиотерапии и иммунотерапии , наблюдались частичные и полные ответы при применении монотерапии одним лишь леналидомидом, принимаемым перорально. Эти обнадёживающие данные привели к проведению международных клинических испытаний II фазы леналидомида при рецидивном МКЛ. В ходе этих испытаний 42 % из 57 больных с рецидивами МКЛ дали положительный ответ на терапию леналидомидом. При этом среднее время выживания до прогрессирования составило 5,7 месяцев . Токсичность терапии леналидомидом проявлялась преимущественно в виде обратимой миелосупрессии.

Положительный ответ, включая полные ремиссии , на применение монотерапии леналидомидом наблюдался также у пациентов с рецидивами МКЛ после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток , в том числе и после аллогенной трансплантации , а не только после аутологичной. Исследование 134 пациентов c прогрессированием после ритуксимаба в сочетании с химиотерапией и бортезомибом показало 28 % частичных ответов и 8 % полных ремиссий , при этом медиана продолжительности сохранения объективного эффекта была 16,6 месяцев .

Доклинические данные, показавшие положительное взаимодействие леналидомида с ритуксимабом привели к проводимым сейчас исследованиям так называемых «R2» схем при хроническом лимфоидном лейкозе и при индолентных лимфомах. При этом было показано, что сочетание леналидомида с ритуксимабом позволяет достичь положительного ответа на терапию более чем у половины пациентов с рецидивирующей или резистентной МКЛ. Леналидомид или комбинация «R2» (леналидомид плюс ритуксимаб) может также найти своё применение в качестве поддерживающей терапии и профилактики рецидивов МКЛ после основного лечения .

Талидомид также эффективен при МКЛ в монотерапии. Предполагаемая антиангиогенная активность талидомида и его синергизм с ритуксимабом с увеличением терапевтической эффективности обоих, послужили основанием для его испытания в комбинации с ритуксимабом и метрономной химиотерапией PEP-C (низкие дозы преднизолона , этопозида , прокарбазина и циклофосфамида . Эта схема получила название RT-PEP-C. На этой схеме у больных с рецидивами или резистентным МКЛ была получена частота объективных ответов 73 %, из них 32 % полных ремиссий . С учётом того, что многие из этих больных были ранее неоднократно интенсивно пролечены, это очень хорошие результаты.

Ингибиторы МРМ

Мишень рапамицина у млекопитающих (МРМ, mTOR) является нижестоящим сигнальным звеном в каскаде фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt. Этот каскад играет ключевую роль в регуляции трансляции мРНК генов различных белков , включая трансляцию мРНК циклина D1, того самого, уровень экспрессии которого повышен в клетках МКЛ.

Исходя из представления о потенциальной способности ингибиторов МРМ прерывать зависящие от активности циклина D1 внутриклеточные сигнальные каскады и возможном наличии у них вследствие этого противоопухолевого эффекта в опухолях, проявляющих гиперэкспрессию циклина D1, один из таких ингибиторов — темсиролимус , производное рапамицина , был успешно исследован в качестве монотерапии в ряде клинических исследований II фазы при рецидивах МКЛ. В исследовании III фазы, сравнивавшей 2 дозы и 2 режима введения темсиролимуса с выбранной исследователем той или иной стандартной иммуно-химиотерапией, схема, предусматривавшая введение 175 мг темсиролимуса в неделю в течение 3-х недель с последующим переходом на введение 75 мг в неделю, показала преимущество в общем количестве объективных ответов на терапию и в продолжительности периода безрецидивной выживаемости как по сравнению с более низкой дозой темсиролимуса , так и по сравнению со стандартной иммуно- химиотерапией . В настоящее время темсиролимус также исследуется в качестве компонента терапии первой линии, в комбинации с различными схемами химиотерапии и с ритуксимабом при МКЛ, а также при агрессивных крупноклеточных лимфомах высокого риска. Как и другой ингибитор МРМ, эверолимус , темсиролимус также изучается в качестве средства консолидации ремиссии и средства поддерживающей терапии при МКЛ и агрессивных крупноклеточных лимфомах, как в монотерапии, так и в комбинации с ритуксимабом . Эверолимус также проявляет активность, как в монотерапии, так и в комбинациях с ритуксимабом и/или с химиотерапией при рецидивах МКЛ и при резистентных формах МКЛ, включая пациентов, резистентных к бортезомибу.

Ингибиторы PI3K / Akt

PI3K ( фосфатидилинозитол-3-киназа ) и Akt находятся выше МРМ ( мишени рапамицина у млекопитающих ) во внутриклеточных сигнальных каскадах. Этот PI3K/Akt путь активирован во многих злокачественных опухолях, особенно B-клеточных лимфомах, в частности и при МКЛ. Так, в частности, дельта-форма PI3K (PI3K-delta) экспрессирована более чем в 90 % случаев B-клеточных лимфом, включая и МКЛ. Это делает PI3K-delta удобной и логичной терапевтической мишенью для низкомолекулярных ингибиторов . Один из таких ингибиторов PI3K-delta, предназначенный для приёма внутрь — иделалисиб проявил терапевтическую противоопухолевую активность в клинических исследованиях I фазы при резистентном или рецидивном хроническом лимфоидном лейкозе, а также при резистентном или рецидивном МКЛ. В настоящее время иделалисиб проходит дальнейшие клинические исследования при МКЛ, как в монотерапии, так и в комбинациях с другими таргетными препаратами, химиотерапией, иммунотерапией.

Ингибиторы B-клеточного сигнального каскада

Нормальный гуморальный иммунный ответ на антиген , приводящий к бласттрансформации, специализации (приобретению антигенной специфичности), созреванию и размножению B-лимфоцитов , происходит вследствие активации так называемого В-клеточного сигнального каскада — BCR. Ниже B-клеточного рецептора в этом сигнальном каскаде находятся, в частности, так называемая «селезёночная тирозинкиназа » (Syk), тирозинкиназа Брутона (Btk), протеинкиназа C-бета (РКС-β, PKC-beta). Все эти киназы являются удобными и логичными терапевтическими мишенями для разработки новых таргетных препаратов. В настоящее время проходят клинические испытания I и II фазы при мантийноклеточной лимфоме (МКЛ) и при других лимфомах ингибитора селезёночной тирозинкиназы Syk — фостаматиниба , ингибитора тирозинкиназы Брутона Btk — ибрутиниба (PCI-32765) и ингибитора протеинкиназы C-бета — энзастаурина .

Ингибитор тирозинкиназы Брутона — ибрутиниб — показал высокую активность при резистентной или рецидивной МКЛ.

Что же касается ингибитора селезёночной тирозинкиназы — фостаматиниба, и ингибитора протеинкиназы C-beta — энзастаурина , то их активность при МКЛ скорее разочаровывающа (так, например, частота объективного ответа на фостаматиниб при рецидивной или резистентной МКЛ в одном из исследований составила всего 11 %). В то же время, учитывая ограниченность терапевтических опций при резистентном или рецидивном МКЛ, даже эта, сравнительно невысокая, частота объективного ответа представляет интерес. К тому же возможно, что частота объективного ответа может существенно увеличиться при сочетании фостаматиниба и/или энзастаурина с другими таргетными препаратами, в частности с другими ингибиторами В-клеточного сигнального каскада (так сказать, полная блокада всех ветвей В-клеточного ответа), или при сочетании с химиотерапией , иммунотерапией .

Ингибиторы гистондеацетилазы

Ацетилирование и деацетилирование гистонов является важным механизмом регуляции экспрессии генов и транскрипции белков . Уровни ацетилирования и деацетилирования гистонов изменены в большинстве видов злокачественных опухолей , включая лимфому и конкретно МКЛ. В опытах в пробирке ( in vitro ) показано, что уровень экспрессии гена белка циклина D1, повышенный в клетках МКЛ, понижается при обработке культуры клеток ингибитором гистондеацетилазы вориностатом . Кроме того, вориностат способен также ингибировать PI3K / Akt путь . Предварительные клинические исследования активности вориностата, уже утверждённого в США для лечения Т-клеточной лимфомы , при МКЛ, показали наличие у него клинической эффективности при МКЛ. В настоящее время проходят дополнительные углублённые исследования эффективности вориностата, наряду с другими ингибиторами гистондеацетилазы. Исследуются также возможные новые комбинации ингибиторов гистондеацетилазы, в частности вориностата, с бортезомибом и цитостатиками .

Ингибиторы клеточного цикла

Нарушение регуляции клеточного цикла присутствует у всех больных с МКЛ — экспрессия циклина D1 в клетках опухоли повышена у большинства пациентов , у остальных повышена экспрессия циклина D2 или или циклина D3. Это приводит к значительному интересу к разработке методов терапии, направленных на ингибирование белков семейства циклинов , и/или циклин-зависимых киназ. Так, например, флавопиридол является синтетическим флавоном с несколькими механизмами действия, которые включают в себя ингибирование циклина D1 и циклина D3, а также конкурентное ингибирование циклин-зависимых киназ CDK4 и CDK6. В клиническом исследовании , проведённом в Канаде , флавопиридол в монотерапии показал всего лишь скромные 11 % объективного ответа при МКЛ. Однако в этом исследовании флавопиридол использовался в виде кратковременной инфузии, что не очень рационально, так как он быстро выводится из организма . Последующие клинические испытания , в которых, на основании рационального расчёта фармакокинетики флавопиридола , он применялся в виде продолжительных непрерывных инфузий, показали гораздо лучшие результаты при лечении хронического лимфоидного лейкоза . Этот подход с пролонгированными инфузиями флавопиридола , возможно, способен показать лучшие результаты и при МКЛ.

Ориентация на непосредственную блокаду не самих циклинов, а циклин-зависимых киназ CDK4 и/или CDK6, подход, который теоретически может обойти ап-регуляцию (усиление экспрессии) циклинов D2 или D3 в ответ на блокаду циклина D1 — перспективный метод лечения, который сейчас изучается с использованием исследовательского агента PD 0332991. Этот пероральный агент показал свою эффективность в рецидиве МКЛ, и изучается как в монотерапии, так и в комбинации с бортезомибом .

Ингибиторы Bcl-2, BH3-миметики

Регуляция процессов апоптоза в клетках очень сложна. Система регуляции состоит как из белков , повышающих резистентность клеток к апоптозу, так и из белков , запускающих или поддерживающих процессы апоптоза. В про-апоптотических белках присутствует специальный регуляторный домен BH3. Поскольку белки , повышающие резистентность клеток к апоптозу, в повышенном количестве экспрессируются в клетках МКЛ, одна из возможных терапевтических стратегий при МКЛ состоит в использовании агентов, имитирующих воздействие на регуляторный домен BH3 и тем самым ингибирующих активность белка Bcl-2. Это, в свою очередь, способствует апоптозу клетки. В настоящее время в процессе клинических испытаний находятся несколько BH3-миметиков, ингибиторов Bcl-2, в частности венетоклакс (ABT-199), обатоклакс (GX 15-070) и навитоклакс (ABT-263).

Будущие направления исследований

In English

• Краткий обзор биологии и патофизиологии мантийноклеточной лимфомы
• Консорциум по мантийноклеточной лимфоме
• Лимфомная Ассоциация — специализированная Британская общественная организация, бесплатно предоставляющая информацию и поддержку пациентам, их семьям, друзьям и лицам, осуществляющим уход за пациентами с лимфомой