Amitriptyline

It is an inhibitor of neuronal reuptake of mediator monoamines, including norepinephrine , dopamine , serotonin , etc. It does not cause MAO inhibition.

Significant M- cholinolytic (anticholinergic), antihistamine, and alpha-adrenolytic activity are characteristic. However, amitriptyline is not completely devoid of a stimulating, psycho-energetic effect. The stimulating effect is especially pronounced in a certain dose range (for each patient, this interval is individual) and is associated in part with an increase in the concentration of the main active metabolite of amitriptyline - nortriptyline with these doses, which has a pronounced stimulating and psycho-energizing effect, partly with the antidepressant and stimulating-energizing effect of amitriptyline itself. When the upper limit of this “window” of doses is exceeded, the sedative effect of amitriptyline again begins to prevail, and the visible stimulating (and sometimes antidepressant) effect weakens. At low doses, below a certain individual “antidepressant threshold,” neither stimulating nor antidepressant effects are observed — only non-specific sedative, hypnotic and anti-anxiety.

By the strength of the sedative, hypnotic and anti-anxiety effect, amitriptyline in the class of tricyclics is inferior only to trimipramine and fluoroacisine , and in terms of the stimulating and psychoenergetic effect it is inferior to clomipramine , imipramine and tricyclics of the subgroup of secondary amines ( nortriptyline , desipramine , protriptyline ). That is, amitriptyline is closer to the "sedative" end of the spectrum of tricyclics, but not at the very end of the spectrum.

Amitriptyline is used mainly for endogenous depression , but it is also used in the treatment of depression of any other etiology . It is especially effective in anxiety-depressive states; eliminates anxiety , psychomotor agitation ( agitation ), internal stress and fear, insomnia and actually depressive manifestations. It is also used to treat phobic disorders , childhood enuresis (with the exception of children with hypotonic bladder), psychogenic anorexia , bulimic neurosis , chronic pain syndrome of a neurogenic nature.

Some evidence suggests that amitriptyline may be more effective for depression than other antidepressants, including selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). However, it is rarely used as a first-line antidepressant due to its higher toxicity in case of overdose and, as a rule, lower tolerance, therefore it is used as a second-line treatment when SSRIs are ineffective. In a 2001 review, amitriptyline was called the "gold standard antidepressant."

Usually, amitriptyline does not cause exacerbation of delirium , hallucinations and other productive symptoms, which is possible with the use of antidepressants with a predominant stimulating effect ( imipramine , etc.).

Amitriptyline is also used in addition to other pain medications. It is approved in Australia for indications such as migraine prophylaxis, treatment of neuropathic pain, fibromyalgia, and nocturnal enuresis. Amitriptyline is a popular irregular ^{[ clarify ]} a treatment for irritable bowel syndrome (IBS), although it is most often used only for severe cases of abdominal pain in patients with IBS due to its poor tolerance, however, a reliable evidence base confirms its effectiveness in this disorder. Amitriptyline can also be used as an anticholinergic drug in the treatment of Parkinson's disease at an early stage, if a patient with Parkinson's disease has depressive symptoms that require treatment. In addition, amitriptyline is the most widely studied agent for the prevention of frequent tension headaches.

Inside, take after meals, starting with 50-75 mg per day. Then the daily dose is increased by 25-50 mg / day (with a predominant increase in the evening dose) until the "working" dose of 150-200-250 (up to 300) mg / day is reached. With poor tolerance of amitriptyline, as well as in elderly or somatically debilitated patients, in adolescents and young people, in primary (previously untreated) patients, or with relatively mild depression, when there is time to wait for the effect, you can choose a slower rate of dose increase (for example, 25 mg every 2-3 days). Conversely, in severe, suicidally dangerous depression, in situations requiring the fastest antidepressant effect, as well as in patients previously treated with tricyclics and well tolerating this group of drugs, it is acceptable to prescribe a full therapeutic dose from the first days of therapy or start at a higher dose (say, 100 mg / day) and more rapid and aggressive buildup to the "working" dose.

The value of the “working” dose, which should be stopped when increasing doses, is determined by the severity of depression and experience in the treatment of previous depressive phases in this particular patient, as well as the tolerance of the drug to these patients. The average daily dose in the treatment of endogenous depression is 0.15-0.25 g (150-250 mg), divided into 2-3 3-4 doses (during the day and at bedtime). Sometimes you can give the entire daily dose at night, before bedtime. In severe depression, it is permissible to increase the daily dose of amitriptyline to 400-450 mg / day, if tolerance allows, which is more than the maximum dose prescribed by the instruction 300 mg / day.

The therapeutic effect of amitriptyline usually occurs after 2-3 3-4 weeks (sometimes after a week), counting from the moment the “working” antidepressant dose is reached (at least 150 mg / day).

In severe depression, you can start with the introduction of the drug intramuscularly or intravenously at a dose of 20-40 mg 3-4 times a day. Injections are gradually replaced by ingestion of the drug.

In elderly patients, the drug is prescribed in smaller doses; children are reduced doses according to age.

Amitriptyline is relatively widely used in somatic medicine for depressive and neurotic conditions. Assign inside in relatively small doses (12.5-6.25 mg, that is, ½ — ¼ tablets).

The drug should be discontinued gradually in order to avoid the development of withdrawal symptoms, such as headache, sleep disturbances, irritability, and general well-being. These symptoms are not signs of drug dependence.

Known contraindications for the use of amitriptyline are:

• Hypersensitivity to tricyclic antidepressants or any of its excipients
• Myocardial infarction
• Cases of arrhythmias, especially heart block to any degree
• Chronic heart failure
• Coronary artery insufficiency
• Mania
• Severe liver disease
• Age up to 7 years
• Lactation
• Taking monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) over the past 14 days

Amitriptyline as a drug with pronounced anticholinergic activity is contraindicated in angle-closure glaucoma , prostatic hypertrophy, atony of the bladder ^[3] , and paralytic bowel obstruction.

Other contraindications are the acute and recovery period of myocardial infarction , decompensated heart defects , conduction disorders of the heart muscle , grade 3 hypertension , acute liver and kidney diseases with severe impairment of functions, blood diseases, gastric and duodenal ulcer , pyloric stenosis, pregnancy and chest feeding, children under 12 years of age, established hypersensitivity to amitriptyline, manic phase ^[4] .

Amitriptyline is less well tolerated than many other tricyclics and than modern selective antidepressants , due to the pronounced cholinolytic effect ^[3] . It is necessary to observe certain precautions, a fairly smooth increase in doses at the beginning of therapy and timely prevention or correction of side effects. Due to the presence of a sedative effect, amitriptyline does not disturb sleep, and it is prescribed throughout the day, including at bedtime.

The main side effects are associated with a pronounced anticholinergic effect. Often (especially at the beginning of therapy and when the doses are increased), dry mouth, dilated pupils, impaired accommodation of the eyes (blurred and blurry vision near, inability to focus the eyes at close range - for example, when reading and embroidering), constipation , sometimes severe, are observed. before the development of paresis or complete atony (paralysis) of the intestine , fecal blockages and acute dynamic intestinal obstruction. At higher doses, difficulty and delay in urination are possible up to complete atony of the bladder. Hand tremor also appears at higher doses and is associated with stimulation of the peripheral beta-adrenergic system (relieved by beta-blockers ). A feeling of intoxication (the so-called "anticholinergic intoxication", similar to intoxication from cyclodol or atropine ), drowsiness, lethargy, apathy due to excessive sedation, dizziness are also often observed (especially at the beginning of therapy). In some cases (mainly in the elderly), delirium can develop ^[5] . When taking amitriptyline, an anticholinergic syndrome is possible ^[6] .

Due to the pronounced alpha-adrenolytic effect of amitriptyline, hypotensive effect (decrease in blood pressure ), orthostatic hypotension ^[5] upon rising up to fainting and collapse states, tachycardia , and weakness are often observed (especially at the beginning of therapy and with a rapid increase in doses).

The most formidable complication of amitriptyline therapy is heart rhythm disturbance, in particular conduction disturbance ^[5] and a prolongation of the QT interval . The appearance of these cardiac arrhythmias necessitates either a dose reduction or very careful monitoring of the patient's condition with frequent removal of the ECG .

Epileptiform seizures are also sometimes observed (usually at high and very high doses or with too rapid intravenous drip). In patients with epilepsy and other convulsive conditions or with organic brain lesions, a history of skull injuries , even small doses of amitriptyline can cause seizures or their equivalents. The appearance of epileptiform seizures during treatment with amitriptyline dictates the need to reduce the dose of amitriptyline or the appointment of anticonvulsants at the same time.

Possible dyspepsia , a change in taste, diarrhea ^[7] , heartburn, hyposthesia and hyperesthesia ( tactile , pain, temperature) ^[8] , paresthesia ^[3] , allergic reactions , decreased potency and libido , gynecomastia , galactorrhea ^[9] , ejaculation disorders , anorgasmia ^[5] , increased appetite and body weight, fever , leukopenia , eosinophilia , thrombocytopenia , hyponatremia (decreased production of antidiuretic hormone ), fluctuations in blood sugar ^[4] , impaired liver function ^[9] .

Often there is an inversion of the phase sign from depression to mania or hypomania , or the development of a “mixed” dysphoric- irritating state, or an increase and acceleration of the cycle with the formation of the course of the disease with rapid phase change (rapid-cycling). These side effects are especially often observed in patients with concomitant thyroid insufficiency, with bipolar affective disorder , a bipolar form of schizoaffective disorder , but can also be observed in a patient who had unipolar depression before treatment. Moreover, depending on the clinical situation, it may be necessary either to reduce the dose and even completely cancel amitriptyline and other antidepressants, or add normotimics , thyroid hormones , antipsychotics , or both measures together. A high risk of mania and hypomania is generally characteristic of tricyclic antidepressants: tricyclics with bipolar affective disorder induce mania or hypomania more often than antidepressants of other groups - for example, SSRIs ^[10] .

In some cases, when taking amitriptyline, such psychological and neurological side effects as hallucinations, delusional disorders, confusion, disorientation, impaired coordination, ataxia , peripheral neuropathy, extrapyramidal disorders , dysarthria , anxiety, insomnia ^[11] , increased depersonalization can occur ^{[5] ]} .

Some of the adverse reactions mentioned above, such as headache, tremors, decreased attention span, constipation and decreased sex drive, may also be symptoms of depression, in which cases they usually disappear with amitriptyline.

Symptoms and treatment of overdose are largely the same as for other TCAs, including manifestations of serotonin syndrome and adverse cardiac effects. The British national formulary states that amitriptyline can be especially dangerous in case of overdose, therefore, it and other TCAs are no longer recommended as first-line therapy for depression. Antidepressants of other groups, SSRIs and SSRIs, are safer in case of overdose, although it is assumed that they are no more effective than TCAs. English singer Nick Drake died of an overdose of tryptisol in 1974 ^{[ significance of fact? ]} .

Possible symptoms of an overdose of amitriptyline include:

• Drowsiness
• Hypothermia (low body temperature)
• Tachycardia (high heart rate)
• Other arrhythmias, such as branch stratification ^{[ clarify ]}
• Cardiac Conduction Disorders
• Chronic heart failure
• Poor pupil response to lighting changes
• Cramps, myoclonus
• Severe hypotension
• Stupor
• Coma
• Death
• Polyradiculoneuropathy
• Changes in the electrocardiogram, in particular lengthening the QT interval
• Agitation
• Hyperreflexia
• Muscle stiffness
• Vomiting

Overdose treatment is mainly symptomatic, as there is no specific antidote for amitriptyline. Absorption can reduce activated carbon if used within 1–2 hours after taking amitriptyline. If the victim is unconscious or has a gag reflex, a nasogastric tube can be used to deliver activated charcoal to the stomach. Monitoring of ECG for cardiac conduction abnormalities is very important, and if these abnormalities are detected, careful monitoring of cardiac function is recommended. Body temperature should be regulated by measures such as wrapping blankets, if necessary. Heart monitoring is recommended for at least five days after an overdose. Benzodiazepines are recommended for controlling seizures. Dialysis is useless due to the high degree of binding of amitriptyline to blood plasma proteins.

It should not be taken together with monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) or other tricyclic antidepressants ^[12] , as well as with reserpine ^[5] . The simultaneous administration of amitriptyline and IMOA with high probability can lead to fever, delirium, seizures and death ^[13] , so the break between courses of treatment with these drugs should be at least 14 days. It is not recommended to combine amitriptyline with fluvoxamine , with clozapine . It increases the concentration of SSRI antidepressants ^[5] , and can also cause serotonin syndrome when used with an SSRI group antidepressant ^[14] . When combined with sertraline , the sedative effect of both drugs is enhanced ^[13] .

Amitriptyline potentiates the effect of compounds that depress the central nervous system (including sedatives , hypnotics , alcohol , barbiturates , antipsychotics ^[5] ) - in this case, dangerous inhibition may occur ^[13] ; potentiates the effect of sympathomimetics , antiparkinsonian drugs , weakens the effect of antihypertensive and anticonvulsants ^[3] . In particular, the combination of amitriptyline with zolpidem should be avoided due to increased sedation. The combined use of amitriptyline and levodopa leads to an increased risk of developing a hypertensive crisis , the combined use of amitriptyline and lithium leads to the possibility of lowering the seizure threshold. Amitriptyline may reduce the effect of methyldopa , phenytoin . When combined with hormonal contraceptives , depression intensifies ^[13] .

Амитриптилин усиливает диуретическое действие гидрохлоротиазида . При сочетании с прокаинамидом , хинидином или с тиреотропными средствами могут возникать нарушения сердечного ритма . Фуразолидон при совместном применении с амитриптилином может приводить к внезапному сильному повышению артериального давления ^[13] . Индукторы микросомального окисления ( барбитураты , карбамазепин ) снижают, циметидин повышает концентрацию амитриптилина в плазме ^[3] . При сочетанном применении амитриптилина с опиоидными анальгетиками возрастают наркотическое действие и риск заторможенности ^[13] .

Амитриптилин является препаратом, представляющим большую угрозу смертельного исхода при сравнительно небольшой передозировке. В то же время при улучшении состояния пациента под влиянием лечения нередко суицидальные идеи исчезают и настроение нормализуется значительно позже, чем увеличивается энергия и количество физических сил. В результате у пациента может возникнуть достаточно физических сил и энергии для совершения суицида на фоне все ещё сохраняющейся тоски и плохого настроения.

Поэтому у пациентов с тяжёлой эндогенной депрессией и высокой суицидальной опасностью лечение амитриптилином можно начинать только в условиях психиатрического стационара (предпочтительно с помещением в надзорную палату ) или по крайней мере при условии возможности обеспечения строгого надзора родственников пациента за регулярным приёмом лекарства и количеством остающегося в упаковке препарата. Не следует выписывать пациентам с эндогенной депрессией, только начинающим амбулаторное лечение, на один рецепт (за один визит к врачу) количество препарата, большее, чем на одну-две недели терапии.

Вероятность совершения суицида возрастает при назначении высоких и средних дозировок амитриптилина в утреннее и дневное время пациентам, в клинической картине которых преобладают ^[15] :

• Астено -депрессивный синдром с ипохондрическими включениями.
• Депрессивные расстройства с идеями самообвинения и самоуничижения (в высказываниях пациентов проявляются мысли о беспомощности, о том, что они обременяют собой родственников и близких).
• Депрессивные расстройства с явлениями деперсонализации .

Суицидогенный эффект амитриптилина также описан при реакциях психалгии пролонгированного типа с выраженным астеническим компонентом, особенно когда они развивались на соматически неполноценном фоне. Седативный эффект амитриптилина усиливал астенические проявления и препятствовал деятельности больных, в том числе направленной на поиски путей разрешения конфликтной ситуации ^[15] .

Для предотвращения суицидогенного эффекта амитриптилина рекомендуется в начале лечения назначать его в вечернее время — и только затем постепенно (начиная с небольших дозировок) в утреннее и дневное время ^[15] .

После улучшения состояния больного и исчезновения суицидального риска строгость надзора может быть постепенно уменьшена вплоть до выписывания на один рецепт месячного и даже 2—3-месячного количества препарата.

Скорость реакций во время приёма амитриптилина может быть снижена, поэтому запрещено управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами. Действие алкоголя усиливается. Пожилым препарат назначают в меньших дозах. С осторожностью применяют при ишемической болезни сердца , аритмиях , сердечной недостаточности (лечение проводят под контролем ЭКГ), при наличии судорожного синдрома в анамнезе, заболеваниях щитовидной железы , феохромоцитоме , порфирии ^[4] , гипертрофии предстательной железы , при беременности ^[9] , при проведении ЭСТ и анестезии , с осторожностью сочетают с препаратами наперстянки и баклофеном ^[4] . Во время лечения амитриптилином воспрещается употреблять спиртные напитки ^{[9] [3]} .

Амитриптилин не рекомендуется назначать свыше 6—8 месяцев ^[9] .

Существует значительный риск злоупотребления амитриптилином (использования в повышенных дозах с целью достижения эйфории ) ^[16] . Врачами и исследователями высказываются различные мнения по поводу того, часто ли следует использовать этот препарат. После того как на Украине амитриптилин был включён в список наркотиков и для большинства пациентов с 1 октября 2011 года стал недоступен ^[17] , мнения врачей по данному поводу разделились.

Некоторые врачи и исследователи поддержали данные изменения, отметив, что, несмотря на эффективность, амитриптилин обладает многочисленными побочными эффектами, порой весьма опасными, и для него характерна худшая переносимость и низкая приверженность пациентов терапии по сравнению с более новыми антидепрессантами. Препараты же новых поколений, не уступая по эффективности, обладают значительно меньшими побочными действиями, позволяя полностью восстановить социальное функционирование пациента и сохранять его во время всего периода терапии, порой очень продолжительного и длящегося годы. Согласно данным международных исследований, приём амитриптилина повышает риск сердечно-сосудистых осложнений на 35 % даже у тех пациентов, которые не имели сердечно-сосудистой патологии перед началом терапии. «О каком восстановлении активности можно говорить, если пациент, принимающий амитриптилин, в силу его побочных действий с трудом отвечает на вопросы врача из-за постоянной седации , снижения когнитивного функционирования , головокружения, тошноты, сухости во рту», — отмечает доктор медицинских наук , профессор О. С. Чабан. «…Большинство амбулаторных больных с целью улучшения толерантности принимают ТЦА , в частности амитриптилин, по 25—50 мг, что на самом деле никакого отношения к антидепрессивному эффекту не имеет», — указывает врач-психиатр, кандидат медицинских наук С. А. Маляров. В то же время высказываемая данными авторами критика применения амитриптилина сопровождается рекламой новых антидепрессантов, преимущественно мелитора ( агомелатина ) ^[18] .

В статье «Международный консенсус по терапии депрессивного расстройства» 2010 г . (Nutt DJ, Davidson JR et all, «International consensus statement on major depressive disorder», J Clin Psychiatry 2010; 71 (suppl E1): e08) утверждается, что «…плохой профиль переносимости и тяжесть побочных явлений трициклических антидепрессантов существенно нарушают приверженность пациентов терапии и приводят к росту заболеваемости и даже смертности, что не позволяет рекомендовать их как первую линию терапии, несмотря на низкую стоимость…» ^[18] .

С другой стороны, высказывалось и мнение, что амитриптилин представляет собой препарат выбора для небогатых пациентов, надёжное лекарственное средство, оптимальное по соотношению «цена — качество» для украинских пациентов, многие из которых не могут позволить себе принимать более дорогие антидепрессанты. Согласно этому мнению, амитриптилин внесли в список наркотиков в целях продвижения более дорогостоящих антидепрессантов на рынок, в действительности же он совершенно не является наркотиком: наркоманами он используется в «коктейлях», как и многие другие лекарства, — в целом же немедицинского спроса на амитриптилин нет, он успешно применяется для лечения наркомании и алкогольных депрессий ^[17] .

В мае 2012 года амитриптилин был исключён из списка наркотиков на Украине ^{[19] [20]} . В 2017 году появилась информация о том, что Министерство здравоохранения Украины намерено включить амитриптилин и другой дешёвый антидепрессант — флуоксетин в список программы, предполагающей получение пациентами препаратов бесплатно (в этом списке препараты для лечения депрессии отсутствуют) ^[21] , однако в конечном счёте они так и не были включены в этот список ^[22] .

• Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 15-е изд. — М. : Новая Волна, 2005. — С. 100—101. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7 .

• Амитриптилин (Amitriptyline) - Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента . РЛС Патент. — Действующее вещество.