Proton pump inhibitors

The first prototype IPP was synthesized in 1974, in 1975 the first industrial prototype, timoprazole, appeared. The first drug from the IPP group, omeprazole, was synthesized in 1979 ^[1] in Sweden at Hessle, a subsidiary of AstraZeneca, by a group of researchers led by Ivan Estholm ^[2] . It was presented under the trade name Losek in 1988 in Rome at the World Congress of Gastroenterologists ^[3] . This congress recognized proton pump inhibitors as the main group of acid-controlling drugs ^[1] .

Losek was a very big commercial success (even greater than the more advanced Nexium (esomeprazole) of the same company that appeared in 2001). In 1991, specialists from the largest Japanese pharmaceutical company, Takeda, synthesized IPP lansoprazole, which became one of its most successful products ^[4] .

Success in the development of antisecretory drugs has led to a decrease in the number of operations of ulcer patients, in particular, vagotomy operations, and in 1993, at the conference of gastroenterologists in Yale , it was agreed that vagotomy surgery cannot be considered as a treatment choice peptic ulcer disease ^[3] .

Proton pump inhibitors are used in the treatment of a wide range of diseases of the gastrointestinal tract, including:

• dyspepsia ^[5] ,
• Zollinger – Ellison syndrome ^[6] ,
• peptic ulcer of the stomach and duodenum ^{[7] [8]} ,
• gastroesophageal reflux disease ^[9] ,
• chronic gastritis and duodenitis ^{[10] [11]} ,
• Barrett's esophagus ^[12] ,
• laryngophageal reflux disease and respiratory reflux-induced diseases ^[13] , including reflux-induced bronchial asthma ^[14] ,
• chronic pancreatitis ^[15] ,
• coronary heart disease aggravated by GERD ^[16] .

The modern approach to the treatment of acid-dependent diseases often involves the abandonment of therapy with one type of drug, and lies in the fact that treatment is carried out with a complex of drugs according to a certain, internationally recognized “scheme” ^[17] .

Parietal cells of the fundus glands are responsible for the production of acid in the stomach. The central link in the secretion of hydrochloric acid is hydrogen-potassium adenosine triphosphatase (H ⁺ / K ⁺ -ATPase), which, being built into the apical (directed into the lumen of the stomach) membrane of the parietal cell , acts as a proton pump that transfers hydrogen ions H ⁺ through the membrane into the space of the stomach in exchange for potassium ions K ⁺ in the directions opposite to the electrochemical gradient for both ions, using the energy of hydrolysis of the molecule of adenosine triphosphoric acid ( ATP ). After that, the potassium ion K ⁺ is transported back along the electrochemical gradient, causing a joint transfer of Cl ^- chloride ion into the stomach lumen.

Molecules of proton pump inhibitors, accumulating in the intracellular tubules of parietal cells in the immediate vicinity of H ⁺ / K ⁺ -ATPase molecules, after some transformations are transformed into tetracyclic sulfenamide , which is covalently incorporated into the cysteine groups of H ⁺ / K ⁺ -ATPase, thereby making the latter unable to participate in the transport of ions.

When ingested, PPIs, falling into the acidic environment of gastric juice, can prematurely turn into sulfenamides, which are poorly absorbed in the intestine. Therefore, they are used in capsules that are resistant to the action of gastric juice. The bioavailability of omeprazole in this dosage form is about 65%, pantoprazole - 77%, it is variable in lansoprazole. The drugs are rapidly metabolized in the liver, excreted through the kidneys (omeprazole, pantoprazole) and the gastrointestinal tract (lansoprazole). The half-life of omeprazole is 60 minutes, pantoprazole is 80-90 minutes, lansoprazole is 90-120 minutes. In diseases of the liver and kidneys, these values ​​do not significantly change.

In accordance with modern ideas about the causes of peptic ulcer and other acid-dependent diseases, the most important factor in their development is the imbalance between acid-peptic aggression and the protective mechanisms of the mucous membrane. The drugs used to treat these diseases act mainly either on the link of aggression, reducing the volume of hydrochloric acid and pepsin , or on the protective link, stimulating the protective properties of the mucous membrane. The latter include cytoprotectors , drugs with various mechanisms of action aimed at stabilizing the protective properties of the mucous membrane, healing of erosion and ulcers, restoring the structure and function of the epithelium of the gastrointestinal tract ^[18] .

Antacids reduce the acidity of gastric contents due to chemical interaction with hydrochloric acid. However, the body responds to an attempt to neutralize the acid with alkali by increasing acid production. Thus, the acidity of gastric juice not only does not decrease, but often even increases, especially after the end of the action of the drug. The so-called " acid rebound " occurs. Therefore, modern antacid preparations, in addition to acid neutralization, perform functions to stimulate the secretion of bicarbonates , increase the synthesis of gastric mucus glycoproteins , protect capillary epithelium from ulcerogenic factors, and bind lysolecithin and bile acids ^[19] .

Anticholinergics (M-anticholinergics) inhibit M-cholinergic receptors , thereby reducing gastric secretion. Their action is not directed only at cholinergic receptors of parietal cells, they block M-cholinergic receptors in various organ systems. Monotherapy with these drugs is not effective and is limited by adverse reactions. The selective M-anticholinergic antiretroviral pirenzepine acting on cholinergic receptors of only the fundic gastric glands cannot compete with histamine or PPI blockers in their antisecretory activity ^[20] .

Significant progress in the treatment of acid-dependent diseases has been the creation of antisecretory drugs belonging to the group of blockers of H ₂ histamine receptors . Stimulation of histamine H ₂ receptors of the parietal cell by histamine is a prerequisite for the subsequent secretion of hydrochloric acid. H ₂ receptor blockers competitively inhibit H ₂ receptors, thereby reducing the production of hydrochloric acid.

The most modern acid-lowering drugs are proton pump inhibitors, which, when integrated into the H ⁺ / K ⁺ -ATPase, block the transport of protons ( hydrogen ions H ⁺ ) into the lumen of the stomach. The duration of the effective antisecretory action of PPIs is determined by the fact that all “blocked” H ⁺ / K ⁺ -ATPases are replaced in the cell by new ones in 72-96 hours (and half of the H ⁺ / K ⁺ -ATPases in 30-48 hours) ^[21] , which is noticeably longer than the duration of action of any other antiulcer drug.

A new series of H ⁺ / K ⁺ -ATPase blockers is currently being developed, the so-called acid pump antagonists , which, unlike proton pump inhibitors, block the transport mechanism of H ⁺ / K ⁺ -ATPase potassium ions K ^{+ [22]} .

In a randomized clinical trial of L. Campins et al. it was found that proton pump inhibitors (PPIs) and antacids (229 out of 252 patients) along with non-steroidal anti-inflammatory drugs (8.5% of all drugs consumed for each) occupy the 2nd place in the structure of drug consumption (PM) in elderly people groups); The first place was taken by the group of antihypertensive drugs (17.6%). The use of PPIs in elderly patients may be associated with the risks of developing unwanted adverse reactions (CPD), of which very little is known ^[23] .

Evaluation of the antisecretory effect of various drugs is carried out using daily pH-metry .

The following criteria are used to evaluate the antisecretory effect:

• the duration of the latent period is the time from the moment of taking the drug to the moment when the intragastric acidity reaches pH = 4 (this moment is considered the time of the onset of the drug) ^{[7] [10] [15] [21]} ;
• the duration of the action of the drug is the time from the moment the action begins to the moment when the intragastric pH drops below 4 ^[15] (it is also assumed that during the period of action the pH drops below 4 and then rises again) or 3 ^{[7] [ 21]} ;
• the average daily pH value ^{[7] [10]} ;
• the percentage of time with intragastric pH> 4 - characterizes the severity of the time of action ^{[10] [21]} ;
• sometimes instead of the percentage of time with intragastric pH> 4 , two criteria are considered: the percentage of time with 4 <pH ≤ 7 and the percentage of time with pH> 7 ^[7] .

In accordance with these criteria, it was established ^[7] that in relation to the duration of action, the average daily pH, the percentage of time with intragastric pH> 4 (as well as pH> 7), PPIs are superior to H ₂ receptor blockers, among PPIs the best indicators in this regard in rabeprazole ^{[10] [15]} . At the same time, with respect to the latent period, there is no such decisive advantage for PPI over blockers of H ₂ receptors ( famotidine ) ^[7] .

It is known that the genetic characteristics associated with race, as well as the specific mechanism of action of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, esomeprazole, on the one hand, and rabeprazole, on the other hand, significantly affect a number of differences in the severity of inhibition of acid formation in the stomach in some patients and, accordingly , on the effectiveness of their treatment ^[24] , there is a significant spread in the duration of the antisecretory effect both for different proton pump inhibitors and individually from 1 to 12 days ^[25] .

The therapeutic effect of PPIs significantly depends on the rate of excretion of drugs from the body. The metabolism of all five PPIs allowed in Russia occurs in the liver with the participation of cytochrome P450 isoforms: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4. Polymorphism of the gene encoding the CYR2C19 isoform determines a different rate of PPI metabolism. In the Russian population, prevalence rates of CYP2C19 gene mutations (wt / wt - homozygotes, no mutations, fast IPP metabolism; wt / mt - heterozygotes, one mutation; mt / mt - two mutations, slow metabolism), which encodes IPP metabolism, for the Caucasian race : 50.6%, 40.5% and 3.3%, for the Mongoloid race - 34.0%, 47.6% and 18.4%, respectively. From 8.3 to 20.5% of patients are resistant to a single dose of PPI. Gene polymorphism of the cytochrome CYP2C19 system is a determining factor in the fact that the onset rate and duration of the antisecretory effect of PPIs in patients are significantly different. ^[26] Therefore, in order to eliminate the “failure” in the treatment of PPIs, the selection of drugs is recommended to be carried out under the control of daily pH meter . ^[27]

In gastroenterology, there is the concept of omeprazole resistance, which means maintaining the acidity in the stomach body below 4 for at least 12 hours with daily pH monitoring after taking the standard dose twice. According to V.T. Ivashkina , resistance in adults to proton pump inhibitors in the first day of taking drugs ranges from 25.7 to 42.4%, and on the fourth day - from 5.6 to 27.8% ^[1] .

Another phenomenon associated with the use of proton pump inhibitors - the so-called "night acid breakthrough" - nightly lowering of pH below 4 for at least an hour, which occurs in 70% of patients, including healthy ones, regardless of the type of PPI ^{[28] [29]} . First described in 1998 by Peqhini PL with colleagues ^[30] . The reason for this phenomenon is not clear to the end, but a number of authors ^{[28] [29]} explain it by the fact that in the evening, at the time of receiving PPI, not all patients have all H ⁺ / K ⁺ -ATPases in an active state and PPI does not affect non-activated H ⁺ / K ⁺ -ATPases. Since the IPP excretion time is about an hour and a half, by the moment of activation of the H ⁺ / K ⁺ -ATPase, the PPI has already been withdrawn and the night-activated H ⁺ / K ⁺ -ATPase begin to secrete hydrochloric acid. It is known that nocturnal acid breakthrough is in no way associated with resistance to certain PPIs.

In modern gastroenterology, about 500 drugs are used for the treatment of peptic ulcer ^[31] , which indirectly shows the presence of the problem of choosing a specific drug (specific therapy) in each individual case.

Исходя также из перечисленных выше некоторых особенностей терапии ИПП (генетика, резистентность, ночные кислотные прорывы и другое) можно утверждать, что какого-либо одного «самого современного» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует, назначение антисекреторных средств должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН-метрии или гастроскопии ^{[1] [25]} .

Ингибиторы протонного насоса обладают общими для всех препаратов чертами ^[24] :

• похожий механизм действия, главным звеном которого является блокирование Н+/К±АТФазы;
• быстрое всасывание в двенадцатиперстной и других отделах тонкой кишки;
• неустойчивость к воздействию кислого содержимого желудка;
• высокие уровни активации в кислой среде;
• короткий период полувыведения (T _1/2 ): не более 1 — 1,7 часа (который может быть несколько больше при почечной недостаточности);
• увеличение эффективности некоторых неустойчивых в кислой среде препаратов за счёт подъёма уровня рН в желудке;
• риск осложнений после лечения ИПП у беременных, а также у родившихся у них детей;
• врождённая или приобретённая резистентность к препаратам у части (до 10 %) пациентов;
• около 3 — 10 % пациентов имеют те или иные генетические особенности, которые сказываются на эффективности препарата, времени полувыделения, скорости метаболизма и других. важных для излечения, характеристиках.

В общем противопоказаниями и ограничениями к применению ИПН являются: гиперчувствительность к замещенным бензимидазолам (фактически к ИПН), беременность (в инструкциях к некоторым препаратам содержится формулировка: допускается к применению, если польза для беременной превышает риск для матери и плода), кормление грудью, детский возраст, для некоторых ИПН — заболевания печени. ^[32] Конкретные противопоказания и ограничения к применению указаны в инструкциях, прилагаемых к каждому препарату.

Отсутствие в России разрешения на терапию ИПН детей раннего возраста

В Российской Федерации отсутствуют разрешения на приём ИПН детьми раннего возраста, несмотря на то, что они прошли все необходимые испытания за рубежом и применяются в развитых странах. Таким образом врач, зная об их эффективности и безопасности, не может сделать соответствующее назначение, иначе он нарушает действующие законодательные нормы. ^[33]

Длительный или в больших дозах приём ИПН повышает риск перелома костей

По информации FDA при приёме ИПН в течение года и дольше или в больших дозах повышается риск переломов бедра , запястья и позвоночника . ^[34]

Длительный или в больших дозах приём ИПН повышает риск тяжелых заболеваний почек

Употребление в течение длительного периода времени ингибиторов протонного насоса, как выяснилось, может привести к серьезному повреждению почек, даже у людей, у которых никаких проявлений признаков проблем с почками не наблюдалось ^{[35] [36]} .

• В Анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ) существует отдельная группа «Ингибиторы протонного насоса», имеющая код A02BC и входящая в раздел A02B «Противоязвенные препараты» ^[37] . В международном аналоге АТХ — классификаторе ATC раздел A02B называется «Препараты для лечения язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезней» ( англ. Drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux diaseas (GORD) ) ^[38] .
• Группу A02BC «Ингибиторы протонного насоса» образуют следующие препараты: омепразол , пантопразол , лансопразол , рабепразол и эзомепразол .
• В АТХ также существует группа A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori», которая предусматривает использование омепразола, пантопразола, лансопразола и эзомепразола в составе комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori .
• Кроме входящих в группу A02BC, к ингибиторам протонного насоса относится также тенатопразол ^[39] , новый препарат, который ещё не допущен к применению и не включён в соответствующие реестры.
• В Фармакологическим указателе также имеется отдельная группа «ингибиторы протонного насоса», которая входит в категорию «Желудочно-кишечные средства» ^[40] .
• Один ИПП — омепразол (капсулы; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; таблетки, покрытые оболочкой) включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (в раздел «А02В. „Препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)“» ^[41] ).
• Стандарты медицинской помощи, утверждённые Минздравсоцразвития России , определяют, что при лечении больных:
  • язвой желудка и двенадцатиперстной кишки ^[42] ИПП используются в 10 % случаев, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью ^[43] — в 90 %, в том числе, в 50 % из них назначается омепразол (курсовая доза 560—900 мг), в других 50 % — рабепразол (450—560 мг);
  • хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией ИПП используются в 70 % случаев, в том числе, в 25 % из них назначается омепразол (курсовая доза 280 мг), ещё в 25 % — рабепразол (280 мг) ^[44] ;
  • пищеводом Баретта ИПП используются в 80 % случаев при стационарной помощи ^[45] и в 100 % — при амбулаторной ^[46] , в том числе, в 10 % из них назначается омепразол (курсовая доза 560—1200 мг), в остальных 90 % — рабепразол (при стационарной помощи; 280 мг) или эзомепразол (при амбулаторной; 2,4 г);
  • с термическими и химическими ожогами пищевода — в 40 % случаев назначается омепразол (курсовая доза 400 мг), в 10 % — лансопразол (300 мг), в 10 % — эзомепразол (200 мг), в 10 % — рабепразол (200 мг) ^[47] .
• В России разрешены к применению шесть ИПП: омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол и декслансопразол (Дексилант ^® ) ^[32] .
• Food and Drug Administration (государственный орган США ) одобрены следующие 6 ИПП (указаны годы одобрения и торговые наименования лекарств во время первых регистраций): омепразол (1989, Losec), лансопразол (1995, Prevacid), рабепразол (1999, AcipHex), пантопразол (2000, Protonix), эзомепразол (2001, Nexium) ^[48] и декслансопразол (2009, Kapidex) ^[49] .

• Лопина О. Д., Котлобай А. А., Рубцов А. М. Молекулярные механизмы регуляции секреции соляной кислоты слизистой оболочки желудка. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997, № 6, с. 15-19.
• Бельмер С. В. и др. Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний . В кн. «Кислотозависимые состояния у детей». Под. ed. Acad. РАМН В. А. Таболина , М.: 1999.

• Сайт «Функциональная гастроэнтерология». Ингибиторы протонной помпы .

• Кислотность желудочного сока
• Париетальная клетка
• Водородно-калиевая аденозинтрифосфатаза (Н+/К±АТФаза)
• Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса