Enalapril

In the finished dosage forms, it is used in the form of maleate ( maleic acid salt) with a molecular weight of 492.43 g / mol, which is a white or almost white crystalline powder, poorly soluble in water, soluble in ethyl and methyl alcohols. ^[one]

One of the methods for the synthesis of enalapril is the reductive alkylation of alanylproline with 2-oxo-4-phenylbutenoic acid ethyl ester under hydrogenation conditions in the presence of 1.6% palladium black ^[6] or using sodium cyanoborohydride:
  ^[7]

At the beginning of the 20th century, it became known about the influence of neurohumoral factors on the development of arterial hypertension. In the 1930s , a substance was discovered, which is now called angiotensin II . In the 1950s, it was proved that it directly stimulates the synthesis of aldosterone , and ten years later, the role of the angiotensin-converting enzyme in the neurohumoral regulation of blood pressure was studied and the concept of the functioning of the renin-angiotensin-aldosterone system was formulated. The search for substances capable of acting at this level began. The first drug, an angiotensin II receptor antagonist, was synthesized in 1969, and it was Saralazine . The drug had a powerful, but extremely poorly predicted antihypertensive effect, at the same dose it could cause collapse or vice versa - lead to a sharp increase in blood pressure. ^[eight]

Despite the failure, work in this direction continued, and in 1971 the world's first ACE inhibitor , thermotide , was synthesized. The story of its creation is interesting: in 1965, the Brazilian scientist Ferreira, exploring the poison of a rattlesnake , discovered its ability to stabilize bradykinin . The preparation isolated from snake venom was used for very short time in clinical practice. The reasons for this were the high toxicity of the drug, the short duration of the effect and the need for intravenous administration. ^[eight]

Continued studies of the mechanism of the functioning of the renin-angiotensin-aldesterone system led to the creation of the first tablet ACE inhibitor, captopril , in 1975 . This was a revolutionary discovery that ushered in a new era in the treatment of hypertension and heart failure. ^{[8] The} pharmaceutical company Merck & Co has developed a competitor to captopril. ^[9] In 1980, employees of Merck synthesized enalapril, which became the second ACE inhibitor in the world after captopril. The duration of the clinical effect of enalapril was about 12-24 hours. ^[10] For several decades, the drug has been actively used in clinical practice and continues to be an effective means of controlling blood pressure. ^[ten]

A randomized study of the drug under the auspices of the US Department of Health was conducted as part of ALLHAT .

Pharmacodynamics

As with other drugs of this group, the clinical effect of enalapril is due to the suppression of the activity of the angiotensin-converting enzyme and, as a consequence, a decrease in the formation of angiotensin II from angiotensin I in tissues and circulating blood. A decrease in the concentration of angiotensin II, in turn, leads to vasodilation , a decrease in the secretion of aldosterone , an increase in the concentration of potassium and the activity of renin in blood plasma. The hemodynamic consequences of these changes are a decrease in peripheral vascular resistance (OPSS), systolic and diastolic blood pressure , an increase in cardiac output, a decrease in post- and preload on the myocardium . ^{[11] The} antihypertensive effect of the drug is most pronounced with a high plasma renin concentration , and with a decrease in its concentration, the clinical effect becomes less pronounced. In some patients, therapy is required for several weeks to achieve the optimal level of blood pressure. ^[2]

The vasodilating and some diuretic effect of enalapril are also provided by the blockade of the destruction of bradykinin , which, in turn, stimulates the synthesis of vasodilating and renal prostaglandins . An increase in the content of bradykinin both in plasma and locally in the organs and tissues of the body blocks the pathological processes that occur in chronic heart failure in the myocardium, kidneys, and smooth muscles of blood vessels. At the same time, there is an increase in coronary and renal blood flow, with prolonged use (from 3-4 weeks of treatment), left ventricular hypertrophy and myofibrils of the arterial walls of the resistive type decrease, dilatation of the left ventricle slows down, and blood supply to the ischemic myocardium improves. ^[12]

Due to the moderate diuretic effect of the drug, intracubular hypertension decreases, the development of glomerulosclerosis slows down and the risk of chronic renal failure decreases.

A decrease in blood pressure in the therapeutic range (not lower than 100 per 60 mm Hg; the value varies depending on gender, age, and concomitant diseases ^[13] ) does not affect cerebral circulation: blood flow to the brain is maintained at a proper level and against a background of low blood pressure. ^[2]

Sudden cancellation of treatment does not lead to a "withdrawal" syndrome (a sharp increase in blood pressure). ^[2]

Pharmacokinetics

Enalapril is a prodrug , since the active substance is mainly not himself, but its active metabolite enalaprilat (a product of hydrolysis in the liver in the presence of the cytochrome P450 3A4 enzyme) ^[14] , which inhibits ACE more actively than enalapril. ^[2]

The absorption of the drug after ingestion is 60%, food intake does not affect the efficiency of absorption. The time to reach maximum concentration ( TCmax ) for enalapril is 1 hour, for enalaprilat - about 3-4 hours. The relationship of enalaprilat with plasma proteins reaches 50-60%. ^[2]

According to the developer of the drug, the onset of the hypotensive effect when taken orally is an average of 1 hour, its severity reaches a maximum after 4-6 hours and lasts up to 24 hours. ^[2] However, according to independent clinical trials, the clinical effect of enalapril (with the exception of some combinations) remains only for up to 12 hours. ^{[15] [16]}

Enalaprilat penetrates well through the histohematological barriers , excluding the blood-brain barrier , a small amount penetrates the placental barrier and passes into breast milk .

The half-life of enalaprilat is 11 hours, with 60% excreted by the kidneys (20% in the form of enalapril and 40% in the form of enalaprilat) and 33% through the intestines (6% in the form of enalapril and 27% in the form of enalaprilat). It is removed during hemodialysis (elimination rate 62 ml / min) and peritoneal dialysis . ^[2]

Enalaprilat is also produced as a separate drug (for example, Enap R, manufactured by KRKA , Slovenia) in the form of a solution for intravenous administration. It is used for hypertensive crises, malignant hypertension, severe arterial hypertension and only in a hospital. ^[17]

Interaction with other drugs

Enalapril enhances the action of ethanol , slows down the excretion of Li ⁺ ; weakens the effect of drugs containing theophylline . Antihypertensive effect weaken NSAIDs , estrogens ; amplify - diuretics , other antihypertensive drugs ( beta-blockers , methyldopa , nitrates, BMCC , hydralazine , prazosin ), drugs for general anesthesia , ethanol . Potassium-sparing diuretics and potassium-containing drugs increase the risk of developing hyperkalemia. Medications that inhibit bone marrow function increase the risk of neutropenia and / or agranulocytosis . Immunosuppressants , allopurinol , cytostatics increase hematotoxicity . ^[2]

The main indications for the use of the drug are arterial hypertension (symptomatic, renovascular, including with scleroderma , etc.) and chronic heart failure . The tool is also used to prevent coronary ischemia and in patients with left ventricular dysfunction (including asymptomatic). ^[2]

Hypertension

There are the results of a number of studies that indicate a positive effect of enalapril on the prognosis of the disease in people suffering from arterial hypertension. For example, the results of the ANBP2 study (6083 patients, duration 4.1 years), performed in accordance with class A evidence standards and consisting of a randomized, open-label study with blind endpoint evaluation compared with the use of enalapril and diuretics, showed that the risk of cardio vascular events or death in patients receiving ACE inhibitors was 11% less than those taking diuretics (p = 0.05). It turned out that the ability of enalapril to reduce the risk of complications and death was especially pronounced in men regarding the risk of myocardial infarction. ^[18]

Chronic heart failure

The efficacy of enalapril in patients with stage II-IV chronic heart failure is confirmed by a number of placebo-controlled studies conducted by the double-blind method ( American Heart Association, 1984 ^[19] , Finland, 1986 ^[20] ), during which a three-month course of the drug was used dosage of 5 mg 2 times a day. The results showed that the use of enalapril provides a long-term improvement in hemodynamics and symptoms, expressed in a decrease in the size of the left ventricle (according to echocardioscopy ), a significant increase in the ejection fraction (according to radionuclide ventriculography), a decrease in filling pressure, and an increase in the systolic index. In addition, there was a steady symptom relief according to subjective assessments of patients and a significant increase in exercise tolerance (measured by the duration of exercise on a bicycle ergometer).

Data from the CONSENSUS research program, completed in 1987 , showed that enalapril at a dose of up to 40 mg per day in combination with cardiac glycoside and diuretic therapy when taken for 6 months reduced the risk of death in patients with chronic cardiac stage IV insufficiency (CHF) by 40%, and when taken within 12 months - by 31% compared with placebo . After 1 year, all patients were transferred to enalapril. In 1999, an analysis was made of the fate of all patients participating in this study. The follow-up data collected over 10 years indicate that the risk of death from chronic heart failure in the study group is 30% lower than the population average. A study showed that enalapril increases the life expectancy of patients with chronic heart failure by an average of 1.5 times. ^[12] The use of enalapril leads to an increase in the quality of life of the patient. ^[21]

Coronary heart disease

The antianginal effect of enalapril at a dosage of 10 mg / day (both once and fractionally in two doses) was tested in a series of double-blind, randomized, placebo-controlled studies ( Klinische Pharmakologie, Universität Frankfurt Main, 1988 ^[22] , Institute of Cardiology, University of Cagliari, Italy, 1990 ^[23] ) in patients with confirmed coronary heart disease and normal blood pressure. Efficiency was monitored by the dynamics of changes in the electrocardiogram caused by physical exertion. After the first dose, a 22 percent improvement was noted in terms of reducing the ST interval, after a 15-day course, the improvement was 35%. ^[22] In addition, with the use of enalapril, the threshold for the manifestation of angina pectoris significantly increased and the duration of the exercise was increased. The level of blood pressure did not change significantly, that is, the observed effect, presumably, was associated with an improvement in coronary blood flow. ^[23]

Microalbuminuria

In the course of the NESTOR research program ( N atrilix SR versus Enalapril S tudy in hypertensive Type 2 diabetics with micr O albuminu R ia) , the efficacy of enalapril (including compared with slow-release indapamide ) was studied in the treatment of arterial hypertension and microalbuminuria in patients 65 years and older suffering from type 2 diabetes . 187 program participants received enalapril at a dosage of 10 mg / day or indapamide 1.5 mg / day. According to the results of the study, the enalapril administration group showed a marked decrease in the albumin / creatinine ratio by 47%, while the blood pressure in patients decreased by an average of 15 mm Hg. Art. Similar results were obtained in patients receiving indapamide. ^[24]

In pediatrics

There are clinical studies that meet the standards of evidence-based medicine on the use of enalapril in the treatment of hypertension in children from 6 to 16 years of age, which indicate that taking the drug in a dose of 2.5 mg for children up to 50 kg and a dose of 5 mg for children over 50 kg provide the necessary clinical effect and are relatively safe. ^[25]

Enalapril is contraindicated in pregnancy (refers to category C drugs in the first trimester and to category D in the second and third) ^[26] , as well as during breastfeeding (passes into breast milk). It is recommended that careful monitoring is carried out for newborns and infants who have been exposed to intrauterine exposure to ACE inhibitors to timely detect a pronounced decrease in blood pressure, oliguria, hyperkalemia, and neurological disorders, possibly due to a decrease in renal and cerebral blood flow. In oliguria, it is necessary to maintain blood pressure and renal perfusion by introducing appropriate fluids and vasoconstrictor drugs.

В целом, по результатам клинических исследований отмечается хорошая переносимость препарата. ^{[15] [24]} Однако, в связи с клиническими эффектами эналаприла, связанными с его воздействием на метаболизм АПФ и приводящими к снижению артериального давления, существует ряд патологических состояний, при которых его следует применять с осторожностью из-за риска развития опасных побочных эффектов.

Так, необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам со сниженным объёмом циркулирующей крови (ОЦК) (в результате терапии диуретиками , при ограничении потребления поваренной соли , проведении гемодиализа, диарее и рвоте). Это обусловлено высоким риском внезапного и выраженного снижения артериального давления после применения даже начальной дозы ингибитора АПФ, что, в свою очередь, может привести к потере сознания, ишемии внутренних органов, и как следствие, ухудшению общего состояния пациента. Во время приёма препарата также следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или при жаркой погоде из-за риска развития дегидратации и сопутствующего снижения ОЦК .

Больным с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца и заболеваниями сосудов мозга необходимо тщательное врачебное наблюдение в связи с тем, что неконтролируемое резкое снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда , инсульту или нарушению функции почек.

При приёме эналаприла у больных с указанием на развитие ангионевротического отёка в анамнезе (наследственный, идиопатический или на фоне терапии ингибиторами АПФ) имеется повышенный риск его развития.

Имеются сообщения о том, что использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента может вызывать кашель. Обычно кашель носит непродуктивный, настойчивый характер и прекращается после окончания лечения. Индуцируемый ингибитором ангиотензинпревращающего фермента кашель может быть выделен как особый тип в дифференциальной диагностике кашля ^{[27] [28]} .

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно после приёма начальной дозы у больных, принимающих диуретические лекарственные средства). ^[2]

По данным метаанализа, включавшего 92 исследования (12 954 пациентов, имеющих базовое артериальное давление в среднем 157/101 мм рт. ст.) четырнадцати различных препаратов группы ингибиторов АПФ (в том числе рамиприла , каптоприла , эналаприла, фозиноприла , лизиноприла и хинаприла ), не было выявлено существенных различий в эффективности их гипотензивного действия, то есть ни один из них не был лучше или хуже других по показателям снижения АД в интервале до 12 часов с момента приёма препарата. В целом, по всем препаратам отмечался умеренный гипотензивный эффект: снижение систолического давления было не менее 8 единиц, диастолического — не менее 5, и в среднем снижение артериального давления составляло 11/6 мм рт. Art. Также установлено, что в большинстве случаев необходимый эффект достигался уже при применении начальных терапевтических доз: дозировка в 1/4 или 1/8 от максимально рекомендуемой обеспечивала в среднем 60—70 % от максимально возможного эффекта, дозировка в 1/2 максимальной дозы — 90 % от максимума. Использование дозировок выше максимально рекомендуемой не приводило к существенному повышению эффективности. ^[29]

Имеются сравнительные данные эффективности гипотензивного действия эналаприла и другого ингибитора АПФ пролонгированного действия — лизиноприла , полученные в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах ( Universal Clinical Research Center, Good Samaritan Hospital, Baltimore, 1992). В ходе исследования случайным образом выбранные пациенты с лёгкой и умеренной артериальной гипертензией после предварительного двухнедельного курса плацебо в течение 4 недель один раз в день получали 10 мг лизиноприла, эналаприла или плацебо. Измерения артериального давления проводились на 24-часовом промежутке в начале исследования и после первой и последней доз исследуемого препарата. В ходе анализа полученных результатов установлено, что в группах, получавших как эналаприл, так и лизиноприл, в отличие от пациентов, получавших плацебо, наблюдалось существенное снижение усреднённых показателей систолического и диастолического давления, по сравнению с данными, полученными в начале исследования. При этом было отмечено, что во второй половине суточного интервала после приёма препарата (с 13 до 24 часов) показатели артериального давления в группе приёма эналаприла не отличались от плацебо, в то время как гипотензивный эффект лизиноприла продолжал оставаться на должном уровне. ^[15]

Препарат принимается внутрь, независимо от приёма пищи. ^[2]

Индивидуальный подбор дозы должен осуществляться лечащим врачом и под медицинским наблюдением, включающим регулярный мониторинг артериального давления. Как правило, начальная терапевтическая доза назначается из расчёта 5 мг в сутки, после чего её постепенно увеличивают до достижения необходимого клинического эффекта. При необходимости и достаточно хорошей переносимости препарата дозировка может быть увеличена до максимального значения 40 мг/сут. При слишком выраженном снижении артериального давления дозу препарата постепенно уменьшают. ^[2]

При ряде состояний подбор дозы начинается с меньших значений 2,5 мг или даже 1,25 мг в сутки. К таким факторам относят: неоконченный курс приёма других гипотензивных препаратов, в том числе диуретиков (по возможности, их приём прекращают за 2—3 дня до начала терапии эналаприлом), гипонатриемия (концентрация Na ⁺ в сыворотке крови менее 130 ммоль/л), гиперкреатининемия (концентрация креатинина в сыворотке крови более 0,14 ммоль/л), хроническая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) ^[26] , реноваскулярная гипертензия , пожилой возраст (у пожилых чаще наблюдаются более выраженный гипотензивный эффект и удлинение времени действия препарата, что связано с уменьшением скорости выведения эналаприла). При хронической сердечной недостаточности и нарушении функции левого желудочка начальная терапевтическая доза также составляет 2,5 мг/сут. При ХПН и снижении фильтрации менее 10 мл/мин эналаприл может применяться только в дни диализа.

Детям старше шестилетнего возраста эналаприл назначается в начальной дозировке 0,08 мг/кг в сутки (но не более 5 мг), максимально допустимой дозой является 0,58 мг/кг/сут (не более 40 мг). Не рекомендуется применять у новорожденных и детей с нарушениями клубочковой фильтрации (в связи с отсутствием данных о безопасности применения). ^[26]

Длительность лечения зависит от эффективности терапии. В том случае, если при монотерапии эналаприлом не удаётся достичь целевого уровня артериального давления ( СД 120—140 мм рт. ст.), может применяться комбинированная терапия: эналаприл в сочетании с диуретиками (см. Комбинации эналаприла и диуретиков ) или блокаторами кальциевых каналов. ^[thirty]

До и во время лечения ингибиторами АПФ больному необходим контроль артериального давления, показателей крови ( Hb , K ⁺ , креатинина , мочевины, активности «печёночных» ферментов), белка́ в моче .

Передозировка препарата может повлечь чрезмерное снижение артериального давления, вплоть до развития коллапса , инфаркта миокарда , ишемического инсульта или тромбоэмболических осложнений: судорог , ступора . При появлении соответствующих симптомов больного переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем, что позволяет обеспечить большее поступление крови к головному мозгу, и как следствие, лучшую оксигенацию . В лёгких случаях показаны промывание желудка и приём внутрь солевого раствора, в более серьёзных случаях — мероприятия, направленные на стабилизацию артериального давления: внутривенное введение 0,9 % раствора NaCl , плазмозаменителей , при необходимости — внутривенное введение ангиотензина II, гемодиализ . ^[2]

В России зарегистрирован ряд коммерческих препаратов эналаприла: «Берлиприл» ( Берлин-Хеми / Менарини , Германия), «Рениприл» ( Фармстандарт , Россия), «Ренитек» ( Мерк Шарп и Доум , Великобритания), «Эднит» ( Гедеон Рихтер , Венгрия), «Энам» ( Доктор Редди'с Лабораторис , Индия), «Энап» ( KRKA , Словения), «Энаренал» ( Польфарма , Польша), «Энафарм» ( Фармакор , Россия), «Энвас» ( Кадила Фармасьютикалз , Индия), «Эналаприл-Белмед» (Белмедпрепараты, Беларусь), а также множество дженериков производства России, Индии, Белоруссии, Германии, Сербии, Китая, ^[2] со з ачительным разбросом цен (в 10 раз и выше). ^[31]

С учётом существующей в России социально-экономической ситуации, стоимость препарата остаётся важным фактором при выборе антигипертензивной терапии. ^[18] Несмотря на декларируемые государством принципы лекарственного обеспечения (препараты с качеством не ниже определенного уровня, доступные при доходе, приближенном к прожиточному минимуму) ^[32] выполняются они не всегда: зачастую это проявляется в виде назначении более дорогих препаратов, обладающей схожей или чуть большей клинической эффективностью ^[33] . Больной по финансовым причинам не может принимать такие препараты регулярно, соответственно, состояние его здоровья будет значительно хуже, чем при использовании пусть менее эффективных, но более доступных препаратов ^[34] . Например, для ингибиторов АПФ стоимость курса терапии, в зависимости от препарата может отличаться в 21 раз. ^[18] Проведённые клинические исследования показали, что несмотря на свой возраст, эналаприл остаётся оптимальным препаратом в отношении цена-качество ^[18] , особенно при терапии в стационаре, где имеется возможность регулярного мониторинга АД и коррекции дозы препарата.

• С.Ш. Сулейманов, Т.Л. Гувва, Н.В. Кирпичникова, Е.В. Слободенюк, С.В. Дьяченко. Фармакоэкономические аспекты эффективности генериков эналаприла в лечении больных с артериальной гипертензией (*.doc) (рус.) // «Проблемы стандартизации в здравоохранении» : статья. — 2005. — № 4 .
• О.Д.Остроумова, О.В.Бондарец, Е.Г.Шорикова. Лечение артериальной гипертонии: сравнение клинической и экономической эффективности оригинальных и генерических препаратов (рус.) // Системные гипертензии : научная статья. — 2008. — № 4 .

• Гапон Л.И., Жевагина И.А., Петелина Т.И., Бахматова Ю.А. Оценка влияния физиотенза (моксонидина) по сравнению с эналаприлом на суточный профиль АД и поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертонией с метаболическими изменениями. (неопр.) (недоступная ссылка) (2002). Дата обращения 6 июля 2010. Архивировано 12 июня 2010 года.
• В.Ю. Мареев. Разноуровневая блокада системы ренин-ангиотензин у пациентов с сердечной недостаточностью - эволюция взглядов (неопр.) (недоступная ссылка) . Consilium Medicum. Дата обращения 6 июля 2010. Архивировано 12 декабря 2009 года.
• В.Ю. Мареев. Четверть века эры ингибиторов АПФ в кардиологии (неопр.) (недоступная ссылка) . Дата обращения 6 июля 2010. Архивировано 11 июня 2010 года.